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Date of release: 23 April, 2012 (Abril 23, 2012)

Unopposed estrogen therapy may not cause breast cancer, after all


Two papers from the Women’s Health Initiative (WHI), an updated assessment of the risk of breast cancer in relation to the use of unopposed estrogen therapy (ET) [1] and a review of breast cancer risk in relation to the use of hormone replacement therapy (HRT) [2], have recently been published. 


 


The WHI randomized, ‘double-blind’ trial of ET versus placebo [3], conducted among hysterectomized women aged 50–79 years, was terminated after an average of 6.8 years of follow-up because of an increased risk of stroke (not considered here). ‘Unblinding’ of the study medication occurred among less than 2% of the women and, overall, 53.8% discontinued their assigned treatments. In an ‘intention-to-treat’ (ITT) analysis, the hazard ratio (HR) for invasive breast cancer was 0.77 (95% confidence interval (CI) 0.59–1.01). In a second analysis [4], after 7.1 years of ‘blinded’ follow-up, the ITT HR was 0.67 (95% CI 0.47–0.97; p = 0.03). In a third ‘as treated’ analysis [5], based on 7.1 years of ‘blinded’ follow-up plus an additional 3.6 years of ‘unblinded’ follow-up (total 10.7 years), the HR was 0.68 (95% CI 0.49–0.95); the risk reduction remained evident when the data were stratified by decade of age. The authors concluded that ‘the decreased risk of breast cancer persisted’. In the most recent publication [1], the median duration of follow-up was 11.8 years, and for invasive breast cancer the ITT HR for the use of ET for a median duration of 5.9 years was 0.77 (95% CI 0.62–0.95; p = 0.02); in an ‘as treated’ analysis, it was 0.68 (95% CI 0.49–0.95; p =0.02). For fatal breast cancer, the ITT HR was 0.37 (95% CI 0.13–0.91; p = 0.03).


 


In the recent review of the risk of breast cancer in relation to the use of HRT [2], the authors stated that ‘recent results from large prospective cohort studies and the [WHI] randomized placebo-controlled trials have substantially changed concepts regarding how estrogen alone and estrogen plus progestogen (E+P) influence breast cancer’. Whereas ‘the preponderance of the observational studies’ suggested that both ET and E+P increase the risk of breast cancer, in the WHI trials ‘E+P statistically significantly increased the risk of breast cancer’, but the use of unopposed ET ‘statistically significantly decreased the risk’. ‘Differential mammography usage patterns may explain differences between observational and randomized trial results’, since ‘in the WHI randomized trials, mammogram frequency was protocol mandated and balanced between comparison groups’.

La terapia estrogénica sin oposición puede que cause cáncer de mama, después de todo

Se han publicado recientemente dos documentos de la Iniciativa de la Salud de las Mujeres (WHI), una evaluación actualizada del riesgo de cáncer de mama en relación al uso de la terapia estrogénica sin oposición (TE) [1] y una revisión sobre el riesgo de cáncer de mama en relación al uso de terapia de reemplazo hormonal (TRH) [2]. El ensayo clínico ‘doble ciego’ aleatorizado WHI de TE versus placebo [3], llevado cabo entre mujeres histerectomizadas de entre 50–79 años, se dio por terminado después de un promedio de 6.8 años de seguimiento debido a un aumento del riesgo de accidente cerebrovascular (no considerado en este comentario). El ‘desenmascaramiento’ de la medicación del estudio se produjo entre menos del 2% de las mujeres y, en general, el 53.8% interrumpió sus tratamientos asignados. En un análisis ‘intención de tratar’ (ITT), el hazard ratio (HR, tasa de riesgo relativo) para cáncer de mama invasivo fue de 0.77 (intervalo de confianza (IC) del 95% 0.59–1.01). En un segundo análisis [4], después de 7.1 años de seguimiento ‘cegado’, el HR ITT fue de 0.67 (IC 95% 0.47–0.97; p = 0.03). En un tercer análisis, de los ‘ya tratados’ [5], basado en un seguimiento ‘cegado’ de 7.1 años más un adicional de 3.6 años de seguimiento ‘no cegado’ (un total de 10.7 años), el HR fue 0.68 (IC 95% 0.49–0.95); la reducción del riesgo se mantuvo evidente cuando los datos fueron estratificados por década de edad. Los autores concluyeron que ‘la disminución del riesgo de cáncer de mama persistió’. En la publicación más reciente [1], la mediana de duración del seguimiento fue de 11.8 años, y para cáncer de mama invasivo el HR ITT para el uso de TE con una mediana de duración de 5.9 años fue de 0.77 (IC 95% 0.62–0.95; p = 0.02), en un análisis de los ‘ya tratados’ el HR fue 0.68 (IC 95% 0.49–0.95, p = 0.02). Para el cáncer de mama mortal, el HR ITT fue de 0.37 (IC 95% 0.13–0.91, p = 0.03). En la reciente revisión del riesgo de cáncer de mama en relación al uso de TRH [2], los autores señalaron que ‘los recientes resultados de grandes estudios prospectivos de cohorte y los (WHI0 ensayos aleatorios controlados con placebo han cambiado sustancialmente los conceptos sobre la forma que los estrógenos solos y el estrógeno más progestágeno (E+P) influencian el cáncer de mama’. Mientras que ‘la preponderancia de los estudios observacionales’ sugieren que la TE y E+P aumentan el riesgo de cáncer de mama, en los estudios del WHI ‘E+P incrementó de manera estadísticamente significativa el riesgo de cáncer de mama’, pero el uso de TE sin oposición’ significativamente disminuyó el riesgo’. ‘Patrones disimiles del uso de mamografía podrían explicar las diferencias entre los resultados de los estudios observacionales y los aleatorizados’, ya que ‘en los estudios WHI aleatorios, la frecuencia de mamografía era parte del protocolo y estaba equilibrado entre los grupos a ser comparados’.

Comment

Before the WHI clinical trial of ET was terminated, there was little or no detection bias among women who adhered to treatment. For that reason, the trial data represent the best evidence to date concerning breast cancer risk among ET-exposed women. All trial participants were hysterectomized; since vaginal bleeding did not occur, the ‘unblinding’ rate was less than 2%, and bias or confounding due to knowledge of exposure status was largely, if not entirely, avoided.  
 
In striking contrast, in the WHI trial of E+P, in which naturally menopausal women were included, the respective ‘unblinding’ rates among exposed women and placebo recipients were 44.4% and 6.85 [6], principally because of vaginal bleeding, making it mandatory to rule out endometrial cancer. That necessity, in turn, selectively alerted ‘unblinded’ E+P users to the possibility that exposure may cause breast cancer, and detection bias was inevitable. 
 
The WHI investigators claimed that detection bias was largely averted in the E+P and ET clinical trials, since the mammography rates were the same in the treated women and in the placebo recipients [1,6]. As has been pointed out [6], however, that claim was incorrect: annual ‘protocol mandated’ mammograms were only performed among women who continued to adhere to their assigned treatments; ‘protocol mandated’ mammograms were not carried out after the women stopped. Before the E+P trial was terminated, 42% and 38% of the E+P and placebo recipients, respectively, had stopped their treatments. Thereafter, women assigned during the trial to E+P would more commonly have undergone mammography on their own initiative than women assigned to placebo. Contrary to what has been claimed by the WHI investigators, detection bias was not eliminated in the E+P trial.
 
In the ET trial, 53.8% of the participants stopped their assigned treatments, and the discontinuation rates were similar among the ET and placebo recipients [3]. Among them, mammography rates could possibly have been higher thereafter among women initially assigned to ET than among women assigned to placebo – although this was unlikely, since the ‘unblinding’ rate was less than 2% and, following ‘unblinding’, knowledge of exposure status would not selectively have resulted in more common use of mammography by ET-exposed women. In addition, even if ET users who stopped may more commonly have undergone mammography thereafter, the magnitude of the apparent reduction in the risk of breast cancer would, if anything, have been underestimated.
 
Despite these considerations, it is appropriate to interpret the apparent risk reduction in the ET users cautiously, until independently confirmed. Numbers were limited, large proportions of the follow-up data were observational – not randomized or ‘double-blind’ – and the findings could have been due to unidentified sources of bias or confounding. However, it is unlikely that bias or confounding could have explained a 63% reduction (1.00 minus the HR of 0.37 × 100) in the breast cancer death rate after 11.8 years of follow-up. That estimate was based on sparse data, but it is nonetheless impressive.
 
Turning next to the review of breast cancer risk in relation to the use of HRT [2], as described above, the claim, repeated in the review, that differential mammography was avoided in the WHI trials, was incorrect. The review was also inaccurate: in table 1, the Collaborative Reanalysis [7] was represented as a meta-analysis of 51 case–control studies. In fact, the Collaborative Reanalysis included cohort studies as well as case–control studies, and the findings based on the two approaches were materially different [7]: in the cohort studies, in which selective recall of HRT use by the breast cancer cases (information bias) was unlikely, the relative risk (RR) was 1.09, and not statistically significant; in the hospital- and population-based case–control studies, the respective RRs were 1.27 and 1.15, and significant. Over 80% of the HRT use in the Collaborative Reanalysis was unopposed estrogen, the data in the cohort studies were largely free of information bias and, in the absence of that bias, there was no evidence of an increased risk of breast cancer.
 
In conclusion, the evidence for a possible reduction in the risk of breast cancer among ET users is tenuous, principally because of limited numbers, and further study is needed. But whether or not ET reduces the risk, the WHI clinical trial has furnished statistically robust evidence to suggest that ET does not increase it. The importance of that finding cannot be overstated: since the clinical trial data for ET were unbiased, while the data for E+P were demonstrably biased, the ET findings raise the possibility that HRT, overall, may not increase the risk of breast cancer and that the observational studies, as well as the WHI clinical trial of E+P (which soon became an observational study [6]) suggested that they did reach incorrect conclusions, largely because they shared much the same biases. Not only do the WHI findings for ET need to be independently confirmed, but the entire topic of whether or not HRT, or certain types of HRT, do or do not increase (or possibly even reduce) the risk of breast cancer now needs to be revisited.

Comentario

Antes de que el brazo TE del estudio WHI se diera por terminado, hubo poco o nada de sesgo de detección entre las mujeres que se adhirieron al tratamiento. Por esa razón, los datos del ensayo representan la mejor evidencia hasta la fecha sobre el riesgo de cáncer de mama entre las mujeres expuestas a TE. Todas las participantes del ensayo eran histerectomizadas; como no había sangrado vaginal, la tasa de ‘desenmascaramiento’ fue de menos del 2%, y el sesgo o la confusión debido al conocimiento del estado de exposición fue en gran parte, si no del todo, evitado. En contraste, en el brazo E+P del ensayo WHI, que incluyó mujeres con menopausia natural, las respectivas tasas de ‘desenmascaramiento’ entre las mujeres expuestas y las que recibieron placebo fueron 44.4% y 6.85 respectivamente [6], principalmente a causa de sangrado vaginal, por lo que fue obligatorio descartar cáncer de endometrio. Esa necesidad, a su vez, selectivamente alertó a las usuarias ‘no cegadas’ de E+P de la posibilidad de que la exposición pueda causar cáncer de mama, tornándose el sesgo de detección inevitable. Los investigadores del WHI afirmaron que el sesgo de detección fue evitado en gran medida en los ensayos E+P y TE, ya que las tasas de mamografías fueron las mismas en las mujeres tratadas y en las que recibieron placebo [1,6]. Como se ha señalado [6], sin embargo, esa afirmación era incorrecta: las mamografías anuales ‘establecidas por el protocolo’ se llevaron a cabo sólo entre las mujeres que continuaron adhiriéndose a sus tratamientos asignados; las mamografías ‘establecidas por el protocolo’ no se llevaron a cabo después de que las mujeres abandonaran el tratamiento. Antes de que el brazo E+P se terminara, el 42% y el 38% de E+P y los que recibieron placebo, respectivamente, habían abandonado sus tratamientos. A partir de entonces, las mujeres asignadas al brazo E+P con mayor frecuencia fueron sujetas a mamografías por su propia iniciativa en comparación con las mujeres asignadas a placebo. Contrariamente a lo que ha sido afirmado por los investigadores del WHI, el sesgo de detección no se eliminó en el brazo E+P. En el ensayo TE, el 53.8% de las participantes dejaron sus tratamientos asignados, y las tasas de abandono fueron similares entre TE y las que recibieron placebo [3]. Entre ellas, la tasa de mamografía podría haber sido mayor a partir de entonces entre las mujeres asignadas inicialmente a TE que entre las asignadas al placebo – aunque esto fue poco probable, ya que la tasa de ‘desenmascaramiento’ fue de menos del 2% y, después del ‘desenmascaramiento’, el conocimiento de su estado de exposición selectivamente no habría dado lugar a un uso más frecuente de la mamografía por mujeres expuestas a TE. Además, aún si las usuarias que dejaron la TE hayan sido sometidas con mayor frecuencia a una mamografía a partir de entonces, la magnitud de la aparente reducción en el riesgo de cáncer de mama (si es que alguna) podría haber sido subestimada. A pesar de estas consideraciones, es preciso interpretar la reducción del riesgo evidente en las usuarios de TE con cautela, hasta que sea confirmado de forma independiente. Los números son limitados, una gran proporción de los datos de seguimiento fueron observacionales – no al azar o ‘doble ciego’ – y los resultados podrían haber sido debido a fuentes no identificadas de sesgo o confusión. Sin embargo, es poco probable que el sesgo o la confusión podría haber explicado una reducción del 63% (1.00 menos la HR de 0.37 × 100) de la tasa de muerte por cáncer de mama después de 11.8 años de seguimiento. Esa estimación se basa en datos escasos, pero no es menos impresionante. Pasando a continuación a la revisión del riesgo de cáncer de mama en relación con el uso de la TRH [2], como se describió anteriormente, es incorrecta la afirmación repetida en la revisión de que diferencias en el uso de mamografía fue evitado en los estudios del WHI. La revisión también fue inexacta: en la tabla 1, el Re-análisis de Colaboración [7] fue representado como un meta-análisis de 51 estudios caso-control. De hecho, el Re-análisis de Colaboración incluyó estudios de cohortes, así como estudios de casos y controles, y las conclusiones sobre la base de los dos enfoques eran diferentes [7]: en los estudios de cohortes, en los que fue poco probable el recuerdo selectivo de uso de la TRH en los casos de cáncer de mama (el sesgo de información), el riesgo relativo (RR) fue de 1.09, y no estadísticamente significativo; en los estudios caso-control basados de hospitales y de la población, el RR fue respectivamente 1.27 y 1.15, y significativo. Más del 80% del uso de la TRH en el Re-Análisis de Colaboración fue estrógeno sin oposición, los datos de los estudios de cohortes fueron en gran parte libre de sesgo de información y, en ausencia de ese sesgo, no hubo evidencia de un aumento del riesgo de cáncer de mama. En conclusión, la evidencia de una posible reducción en el riesgo de cáncer de mama entre las usuarias de TE es débil, debido principalmente a un número limitado y se necesita más estudio. Sin embargo, en cuanto a que si la TE reduce o no el riesgo, es importante señalar que el estudio WHI ha proporcionado evidencia robusta estadísticamente para sugerir que la TE no lo aumenta. La importancia de esta conclusión no puede ser exagerada: ya que los datos del brazo TE no fueron sesgados, mientras que los datos de E+P si, los hallazgos de la TE plantean la posibilidad de que la TRH, en general, no aumenta el riesgo de cáncer de mama y que los estudios observacionales, así como del estudio WHI brazo E+P (que pronto se convirtió en un estudio observacional [6]) sugieren que alcanzaron conclusiones incorrectas, en gran parte debido a que comparten los mismos sesgos. No sólo los hallazgos del WHI para TE necesitan ser confirmados de manera independiente, pero el tema completo de si es que la TRH, o ciertos tipos de TRH, aumentan o no (o posiblemente incluso reducir) el riesgo de cáncer de mama, actualmente necesita ser revisado.

Samuel Shapiro


Department of Public Health and Family Medicine, University of Cape Town, South Africa



    References

  1. Anderson GL, Chlebowski RT, Aragaki AK, et al. Conjugated equine oestrogen and breast cancer incidence and mortality in postmenopausal women with hysterectomy: extended follow-up of the Womens Health Initiative randomized placebo-controlled trial. Lancet Oncol 2012 March 6. Epub ahead of print.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22401913

  2. Chlebowski RT, Anderson GL. Changing concepts: menopausal hormone therapy and breast cancer. J Natl Cancer Inst 2012;104:517-27.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22427684

  3. Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, et al.; The Womens Health Initiative Steering Committee. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Womens Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2004;291:1701-12.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15082697

  4. Stefanick ML, Anderson GL, Margolis KL, et al. Effects of conjugated equine estrogens on breast cancer and mammographic screening in postmenopausal women with hysterectomy. JAMA 2006;295:1647-57.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16609086

  5. LaCroix AZ, Chlebowski RT, Stefanick ML, et al. Health outcomes after stopping conjugated equine estrogens among postmenopausal women with prior hysterectomy: a randomized controlled trial. JAMA 2011;305:1305-14.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21467283

  6. Shapiro S, Farmer RDT, Mueck AO, Seaman H, Stevenson JC. Does hormone replacement therapy cause breast cancer? An application of causal principles to three studies. 2. The Womens Health Initiative: estrogen plus progestogen. J Fam Plann Reprod Health Care 2011;37:165-72.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21642264

  7. Shapiro S, Farmer RDT, Seaman H, Stevenson JC, Mueck AO. Does hormone replacement therapy cause breast cancer? An application of causal principles to three studies. 1. The Collaborative Reanalysis. J Fam Plann Reprod Health Care 2011;37:103-9.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21454266