Search:
Menopause Live - IMS Updates
InFocus

Date of release: 27 August, 2012 (Agosto 27, 2012)

Treatment failure in osteoporosis

The treatment goal in osteoporosis is to reduce fracture risk. But how do we estimate if this has been achieved in an individual patient? In other words, how do we know that a certain therapy is effective or not? A very respectable working group of the Committee of Scientific Advisors of the International Osteoporosis Foundation (IOF) was convened to define outcome variables that may assist clinicians in decision-making [1]. In the face of limited evidence, failure of treatment may be inferred when two or more incident fractures have occurred during treatment, when serial measurements of bone remodeling markers are not suppressed by antiresorptive therapy, and where bone mineral density continues to decrease. The provision of pragmatic criteria to define failure to respond to treatment provides an unmet clinical need and may stimulate research into an important issue.

Fallo en el tratamiento de la osteoporosis

El objetivo del tratamiento de la osteoporosis es reducir el riesgo de fractura. Pero, ¿Cómo estimamos si esto se ha logrado en un paciente individual? En otras palabras, ¿Cómo sabemos que una terapia determinada es eficaz o no? Un grupo muy respetable de trabajo del Comité de Asesores Científicos de la Fundación Internacional de Osteoporosis (IOF) se reunió para definir las variables de resultado que puedan ayudar a los médicos en la toma de decisiones [1]. A la luz de evidencia limitada, el fracaso del tratamiento puede inferirse cuando dos o más fracturas incidentales se han producido durante el tratamiento, cuando las mediciones seriadas de marcadores de remodelado óseo no han sido suprimidos por el tratamiento antirresortivo, y cuando la densidad mineral ósea sigue disminuyendo. La provisión de criterios pragmáticos para definir la falta de respuesta al tratamiento representa una necesidad clínica insatisfecha y podría estimular a la investigación de un asunto importante.

Comment

What is treatment failure in osteoporosis? For most of us, it would be a decrease in bone density despite therapy; for others, a new fracture means failure. But is it so simple and clear? First, we must ensure that our patient was compliant, because adherence to therapy has a direct association with fracture risk reduction and increase in bone mineral density (BMD) [2]. Second, how can we determine that a certain fracture was osteoporosis-related? The IOF document states that ‘Fractures of the hand, skull, digits, feet and ankle are not considered as fragility fractures’ [1]. Healthy bones will break if the trauma is forceful enough. Contrarily, hip and vertebral fractures that occur with minimal or no trauma, especially in the elderly population, are usually categorized as related to osteoporosis. Third, we have to be sure that the reason for our patient’s non-response to therapy is not the result of suffering from secondary osteoporosis that needs an assessment of potential endocrinological, gastroenterological or many other conditions that may cause some derangements of bone metabolism.
 
On average, one should expect a reduction of around 40–60% in fracture risk for the spine and hip/femur areas in a cohort that uses an effective treatment. Thus, the mere occurrence of a fracture during the course of treatment cannot be taken automatically as proof of treatment failure. We must also remember that bone strength is determined by many factors. No therapy so far can guarantee complete prevention of future fractures. 
 
In view of the above, the IOF document suggests that health-care providers should use pre- compared to during-therapy values of BMD and bone markers to evaluate the outcome of treatment [1]. Treatment failure is defined as ‘An overall decline in BMD in the order of 5% or more in at least two serial BMD measurements at the lumbar spine or 4% at the proximal femur. Sequential measurement of markers of bone turnover should use the same assay. A significant response is a decline of 25% from baseline levels for antiresorptive treatments, and 25% increase for anabolic agents (PTH) after 6 months. For antiresorptive treatments, if baseline levels are not known, a positive response is a decrease below the average value of young healthy adults. It is assumed that the response is similar between men and women.’ A recent 13-year study of 5000 women > 40 years of age concluded that the annualized percentage change in total hip BMD was no greater in fracture compared to non-fracture women [3]. The IOF document does not specify how often a repeat bone density should be done. There is a debate in the literature about the optimal interval between two consecutive BMD measurements. A recent New England Journal of Medicine paper [4] suggested that, in postmenopausal women, screening intervals should be set at approximately 15 years for women with normal bone density or mild osteopenia (T-score, greater than 1.50) at the initial assessment, 5 years for women with moderate osteopenia (T-score, 1.50–1.99), and 1 year for women with advanced osteopenia (T-score, 2.00–2.49). In my country, the Health Basket allows a free follow-up densitometry only once in 2 years in treated patients. Bone markers are not reimbursed unless ordered by a bone specialist.
 
Despite so many obstacles related to trying to find an easy, practical definition for treatment failure, the IOF document presents its version on that matter: ‘(1) two or more incident fragility fractures; (2) one incident fracture and elevated serum CTX (serum C telopeptide of type I collagen), or PINP (serum procollagen I N-propeptide) at baseline with no significant reduction during treatment, a significant decrease in BMD, or both; and (3) both no significant decrease in serum CTX or PINP and a significant decrease in BMD.’ Whether or not these definitions are really helpful once a practitioner faces a decision in regard to treatment failure, I cannot say.

Comentario

¿Qué es el fracaso del tratamiento en la osteoporosis? Para la mayoría de nosotros, sería una disminución de la densidad ósea a pesar del tratamiento; para otros, una nueva fractura significa el fracaso. Pero es tan sencillo y claro? En primer lugar, debemos asegurarnos de que nuestra paciente fue cumplidora, ya que la adherencia a la terapia tiene una relación directa con la reducción del riesgo de fracturas y el aumento de la densidad mineral ósea (DMO) [2]. En segundo lugar, ¿cómo podemos determinar que una determinada fractura haya sido relacionada a la osteoporosis? El documento IOF afirma que "Las fracturas de la mano, cráneo, dedos, pies y tobillos no son consideradas como fracturas por fragilidad" [1]. Los huesos sanos se romperán si el trauma es lo suficientemente fuerte. Por el contrario, las fracturas de cadera y vertebrales que se producen con un traumatismo mínimo o no, especialmente en la población de edad avanzada, se categorizan generalmente como relacionados a la osteoporosis. En tercer lugar, tenemos que estar seguros de que la razón de la falta de respuesta terapéutica en nuestro paciente no haya sido el resultado de padecer osteoporosis secundaria que necesita una evaluación de las posibles condiciones endocrinológicas, digestivas o muchas otras condiciones que pueden causar algunos trastornos del metabolismo óseo. En promedio, uno esperaría una reducción de alrededor del 40–60% del riesgo de fracturas de columna vertebral y áreas de la cadera/fémur en una cohorte que utiliza un tratamiento efectivo. Por lo tanto, la simple ocurrencia de una fractura durante el curso del tratamiento no se puede tomar automáticamente como prueba de fracaso del tratamiento. Hay que recordar también que la resistencia ósea está determinada por muchos factores. No existe hasta ahora una terapia que pueda garantizar la prevención total de fracturas en el futuro. En vista de lo anterior, el documento IOF sugiere que los proveedores de salud deberían usar valores de DMO y marcadores óseos pre- comparado aquellos durante el tratamiento para evaluar el resultado del tratamiento [1]. El fracaso del tratamiento se define como ‘Una global disminución de la DMO en el orden del 5% o más en por lo menos dos mediciones seriadas de la DMO en la columna lumbar o el 4% en el fémur proximal. Medición secuencial de los marcadores de recambio óseo debe usar el mismo ensayo. Una respuesta significativa es una disminución de 25% respecto a los niveles de línea de base para los tratamientos antirresortivos, y el 25% de aumento para los agentes anabólicos (PTH) después de 6 meses. Para los tratamientos antirresortivos, si los niveles basales no se conocen, una respuesta positiva es una disminución por debajo del valor promedio de los adultos jóvenes sanos. Se supone que la respuesta es similar entre hombres y mujeres.’ Un estudio reciente de 13 años de 5000 mujeres > 40 años de edad llegó a la conclusión de que la variación porcentual anualizada en la DMO de cadera total no fue mayor en mujeres con fractura comparado aquellas sin fracturas [3]. El documento de la IOF no especifica la frecuencia con la que la densidad de los huesos se debe repetir. Hay un debate en la literatura sobre el intervalo óptimo entre dos mediciones consecutivas de la DMO. Una reciente publicación de la New England Journal of Medicine [4] sugiere que, en las mujeres postmenopáusicas, los intervalos de tamizaje debe fijarse en aproximadamente 15 años para las mujeres con densidad ósea normal u osteopenia leve (T-score, mayor que 1.50) en la evaluación inicial, 5 años para las mujeres con osteopenia moderada (T-score, 1.50 a 1.99), y 1 año para las mujeres con osteopenia avanzada (T-score, 2.00 a 2.49). En mi país, la canasta de salud permite un densitometría gratis de seguimiento sólo una vez en 2 años en los pacientes tratados. Los marcadores óseos no son reembolsados a menos que sean ordenados por un especialista de huesos. A pesar de tantos obstáculos relacionados a tratar de encontrar una definición fácil y práctica para el fracaso del tratamiento, el documento IOF presenta su versión sobre el asunto: ‘(1) dos o más fracturas incidentales por fragilidad, (2) una fractura incidental y una CTX (telopéptido C sérico del colágeno de tipo I) elevada en suero, o un PINP (procolágeno I N-propéptido sérico) al inicio del estudio con ninguna reducción significativa durante el tratamiento, una disminución significativa en la DMO, o ambos, y (3) tanto disminución no significativa en el CTX o PINP sérico y una disminución significativa en la DMO.’ Si estas definiciones son de gran ayuda o no una vez que un médico se enfrenta a una decisión en cuanto al fracaso del tratamiento, no lo puedo decir.

Amos Pines


Department of Medicine T, Ichilov Hospital, Tel-Aviv, Israel



    References

  1. Diez-Perez A, Adachi JD, Agnusdei D, et al. Treatment failure in osteoporosis. Osteoporos Int 2012 Jul 27. Epub ahead of print.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22836278

  2. Sampalis JS, Adachi JD, Rampakakis E, et al. Long-term impact of adherence to oral bisphosphonates on osteoporotic fracture incidence. J Bone Miner Res 2011 Oct 4. Epub ahead of print.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21976304

  3. Leslie WD, Morin SN, Lix LM; Manitoba Bone Density Program. Rate of bone density change does not enhance fracture prediction in routine clinical practice. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:1211-18.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22278427

  4. Gourlay ML, Fine JP, Preisser JS, et al. Bone-density testing interval and transition to osteoporosis in older women. N Engl J Med 2012;366:225-33.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22256806


El siguiente comentario es una traducción de una contribución original en Inglés enviada a los miembros el Julio 23, 2012. La traducción ha sido gentilmente efectuada por el

Dr Peter Chedraui

Fumar cigarrillos y edad de la menopausia

Un reciente estudio prospectivo de 21-años de seguimiento fue diseñado para analizar la asociación entre fumar y el inicio de la menopausia a una edad más temprana en una gran cohorte de mujeres de mediana edad después de ajustar para una serie de posibles factores de confusión [1]. Las principales resultantes fueron la edad de la menopausia medida a 21-años de seguimiento, el tabaquismo y el estado menopáusico. Este estudio se basó en 3545 mujeres que proporcionaron datos sobre su estado de menopausia a los 21 años de seguimiento del estudio así como datos prospectivos concurrentes sobre el consumo de tabaco. Al análisis univariado, el consumo de tabaco durante el curso de su vida reproductiva, la situación socioeconómica y número de embarazos se asociaron significativamente con una edad más temprana de la menopausia. Al análisis multivariado, las mujeres que fumaban cigarrillos eran más propensas a tener la menopausia antes que las no fumadoras. En comparación con las fumadores actuales, el riesgo de menopausia temprana fue significativamente menor en las mujeres que eran ex fumadores. En resumen, los datos de este estudio sugieren que el impacto del tabaquismo es independiente de otras variables asociadas tanto con el tabaquismo y la edad de la menopausia. Estos resultados plantean la posibilidad de que los programas efectivos para dejar de fumar podrían conducir a una edad más tardía de la menopausia y reducir el riesgo de consecuencias adversas para la salud vinculados a una menopausia temprana.

Comentario

El análisis por Hayatbakhsh y colegas [1] utilizando una serie amplia de mujeres Australianas de mediana edad añade evidencia de la hipótesis de que las mujeres que fumaban cigarrillos eran más propensos a tener una menopausia antes que aquellas que no fumaban [2,3] y apoya la posibilidad de que la eficacia de las intervenciones para dejar de fumar podrían conducir a un inicio más tardío de la menopausia, disminuyendo, por tanto, el riesgo de consecuencias adversas para la salud vinculadas a la menopausia temprana. Como era de esperar, al igual que otras condiciones relacionadas con el tabaquismo [4,5], el riesgo de menopausia prematura en las fumadoras se relaciona con el número de cigarrillos fumados. La magnitud de la asociación entre el tabaquismo, tanto en la línea de base y a los 14-años de seguimiento, es más fuerte para el grupo que fumaba 20 + cigarrillos que aquellos que fumaban menos de 20 cigarrillos diarios (razón de hazard (HR) intervalo de confianza (IC) 95% 1.48, 1.16–1.88 y1.67, 1.29–2.16, respectivamente). Más aún, el riesgo de menopausia más temprana en mujeres que dejan de fumar, dejando de fumar antes o después de 14 años de uso (HR 1.00, IC 95% 0.78–1.30; HR 1.19, IC 95% 0.77–1.85, respectivamente) es similar a los que nunca habían fumado. El efecto del tabaquismo sobre la edad de la menopausia se mantuvo sin cambios después de ajustar por la situación socioeconómica de las mujeres, la etnia, el índice de masa corporal, el uso de anticonceptivos orales y la gravidez. Una contribución importante de este trabajo a la literatura existente es que sugiere un efecto reversible del hábito de fumar sobre la edad de la menopausia natural. Este hallazgo es similar a la observada en la piel donde los antiguos usuarios tienen menos arrugas que los usuarios actuales [4]. De hecho, los datos indican que a partir del dejar de fumar en las primeras etapas del período reproductivo puede, al menos, reducir al mínimo el impacto del consumo de tabaco sobre la temprana aparición de la menopausia. Hay varios mecanismos hipotéticos para explicar el efecto del tabaco sobre la función reproductiva. El humo del tabaco contiene hidrocarburos policíclicos, que afectan a las células germinales del ovario y llevar al agotamiento folicular y niveles más bajos de estrógeno [6]. Además, las sustancias tales como la nicotina, cotinina y anabasina, presentes en el tabaco, inhiben la conversión de androstendiona en estrógeno [7], pudiendo también el fumar tabaco tener un efecto en la función hipotalámica-hipofisaria [8], retrasando el pico de la hormona luteinizante. Sin embargo, la mayoría de estos efectos no se han demostrado en seres humanos. Por último, y lo más importante, dada la relación entre la menopausia temprana y varios problemas físicos de salud, incluyendo enfermedades cardiovasculares, atrofia urogenital y osteoporosis, los resultados del estudio realizado por Hayatbakhsh y sus colegas, evidencian que el riesgo de presentación más temprana de la menopausia en las mujeres que dejan de fumar es menor que aquellas que siguen fumando, sugieren la importancia de desarrollar programas enfocados en el abandono del hábito de fumar.

Camil Castelo-Branco

Ob Gyn Senior Consultant, Hospital Clínic Barcelona, and Full Professor, University of Barcelona, Spain

References

  1. Hayatbakhsh MR, Clavarino A, Williams GM, Sina M, Najman JM. Cigarette smoking and age of menopause: A large prospective study. Maturitas 2012 Jun 11. Epub ahead of print.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22695707

  2. Amigoni S, Morelli P, Chatenoud L, Parazzini F. Cross-sectional study of determinants of menopausal age and hormone replacement therapy use in Italian women. Climacteric 2000;3:25-32.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11910606

  3. Blanck HM, Marcus M, Tolbert PE, et al. Time to menopause in relation to PBBs, PCBs, and smoking. Maturitas 2004;49:97-106.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15474753

  4. Castelo-Branco C, Figueras F, Martínez de Osaba MJ, Vanrell JA. Facial wrinkling in postmenopausal women. Effects of smoking status and hormone replacement therapy. Maturitas 1998;29:75-86.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9643520

  5. Lubin JH, Purdue M, Kelsey K, et al. Total exposure and exposure rate effects for alcohol and smoking and risk of head and neck cancer: a pooled analysis of case-control studies. Am J Epidemiol 2009;170:937-47.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19745021

  6. Jurisicova A, Taniuchi A, Li H, et al. Maternal exposure to polycyclic aromatic hydrocarbons diminishes murine ovarian reserve via induction of Harakiri. J Clin Invest 2007;117:3971-8.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18037991

  7. Barbieri RL, Friedman AJ, Osathanondh R. Cotinine and nicotine inhibit human fetal adrenal 11 beta-hydroxylase. J Clin Endocrinol Metab 1989;69:1221-4.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2584357

  8. Tziomalos K, Charsoulis F. Endocrine effects of tobacco smoking. Clin Endocrinol (Oxf) 2004;61:664-74.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15579179

  9. Ver comentario completo »