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Date of release: 22 October, 2012 (Octubre 22, 2012)

Post-oophorectomy estrogen use and breast cancer risk


A recently published article by Nichols and colleagues [1] provides a detailed analysis of data collected from 10,449 women with invasive breast cancer compared to 11,787 age-matched controls without breast cancer to determine whether the use of estrogen therapy following a bilateral oophorectomy prior to reaching a natural menopause had any influence on the development of breast cancer. In pooled data from the Collaborative Breast Cancer Studies population-based, case–control studies collected between 1992 and 2007, the use of estrogen prescribed for women, following total abdominal hysterectomy with bilateral salpingo-oophorectomy, was analyzed for subsequent development of breast cancer. Case participants were compared with age-matched control cohorts obtained by identifying women in a register of licensed drivers or from a list of Medicare beneficiaries.


 


A very confusing picture emerges from the results. 


1. All women who had their ovaries removed before the age of 40 years were found to have a decreased risk of developing breast cancer – a 24% reduction following estrogen use and 30% reduction when no hormone was used. 


2. Women over the age of 45 years when their ovaries were removed were found to have no reduction in the risk of breast cancer if they used estrogen therapy (but no increased risk).


3. Those women who began estrogen therapy within 5 years of bilateral oophorectomy had a 22% increased risk of breast cancer, whereas those who delayed estrogen use for 5 or more years had a 54% reduction in the risk of breast cancer.


4. Among current estrogen users, those women taking the hormone for less than 10 years had a 32% increased risk of breast cancer, whereas those using estrogen for longer than 10 years had no significant increase in breast cancer.


5. Among current users of estrogen therapy, those who were younger when beginning therapy had a decreased risk of breast cancer while there was an overall increase in breast cancer for older women on estrogen.

Uso de estrógeno post-ooforectomía y riesgo de cáncer de mama

Un artículo publicado recientemente por Nichols y colegas [1] proporciona un análisis detallado de datos obtenidos de 10,449 mujeres con cáncer de mama invasivo en comparación con 11,787 controles de la misma edad sin cáncer de mama para determinar si el uso de la terapia de estrógeno después de una ooforectomía bilateral antes de llegar a una menopausia natural tuvo alguna influencia sobre el desarrollo de cáncer de mama. El desarrollo posterior de cáncer de mama en mujeres prescritas para el uso de estrógeno después de una histerectomía abdominal total con salpingo-ooforectomía bilateral se analizó en datos agrupados de los Estudios de Colaboración de Cáncer de Mama basados en la población, siendo de casos/controles y recogidos entre 1992 y 2007. Los casos participantes se compararon con controles apareados por edad obtenidos mediante identificación de números de registro de conducción o de una lista de beneficiarios de Medicare. Un panorama muy confuso emerge de los resultados. 1. Se encontró que en todas las mujeres que tenían sus ovarios removidos antes de la edad de 40 años hubo un menor riesgo de desarrollar cáncer de mama – una reducción del 24% tras el uso de estrógenos y un 30% de reducción cuando no se utilizó la hormona. 2. Cuando los ovarios fueron removidos en mujeres mayores de 45 años, no se encontró reducción en el riesgo de cáncer de mama si se utilizó terapia de estrógenos (pero no aumenta el riesgo). 3. Las mujeres que comenzaron la terapia con estrógenos dentro de los 5 años posteriores a una ooforectomía bilateral tuvieron un riesgo 22% mayor de cáncer de mama, mientras que las que retrasaron el uso de estrógenos 5 o más años tuvieron una reducción del 54% en el riesgo de cáncer de mama. 4. Entre las usuarias actuales de estrógeno, las mujeres que tomaron la hormona durante menos de 10 años tenían un riesgo 32% mayor de cáncer de mama, mientras que los que utilizan estrógenos durante más de 10 años no tuvieron un aumento significativo en el cáncer de mama. 5. Entre las usuarias actuales de la terapia con estrógenos, aquellas que eran más jóvenes cuando iniciaron la terapia tuvieron un riesgo disminuido de cáncer de mama, mientras que hubo un aumento global en el cáncer de mama en mujeres mayores que usaban estrógeno.

Comment

It is now accepted that breast cancer is the result of an accumulation of about 200 genetic mutations and that these mutations may be inherited, acquired following damage by irradiation or contact with carcinogens, by the action of viruses, or by spontaneously accidental mutations during cell division [2-5]. Spontaneous breast cell mutations are more frequent whenever cells are multiplying rapidly (as under the influence of estrogen). The accumulation of 200 or more mutations does not occur overnight. It is thought that it takes many years before a normal breast cell is converted into a cancer cell in-situ [2,3]. Once a cell acquires the genetic changes necessary to produce a malignant cell, further mutations to those extracellular proteins involved in tethering and maintaining cells in their designated position are required before a cancer in-situ becomes an invasive lesion.
 
The authors of this very large study have attempted to explain the vagaries of their results by hypothesizing on possible causes, but it is most likely that the anomalous findings obtained are the result of deficiencies in the study methodology rather than having a clinical significance. Criticisms of the methodology include:
 
1. The use of a structured half-hour telephone interview to obtain detailed information regarding medical history, hormone use, lifestyle and demographic factors. Even for women with a recent medical intervention, it is difficult to recall with accuracy the very important information regarding the use of hormones, chemotherapy or the complexities of surgical procedures – and this necessity for accurate memory would be particularly difficult for women in the control cohort, who may have had treatment or some important intervention 10 or more years previously. Although women in the breast cancer cohort generally have a good memory for surgical and hormone interventions, the same accuracy regarding past treatment or surgery cannot be assured for women in the control group.
2. The unsuitability of retrospectively comparing a cohort of women who had developed breast cancer with a cohort of women who did not have breast cancer (and who were recruited from driver licence or Medicare lists), as case–controls to determine whether the use of estrogen following oophorectomy, increased the risk of breast cancer. There is a strong genetic link between breast disease, bowel disease and ovarian disease [3,6], with cancer being one of the obvious associations. The cohort of women requiring gynecological intervention for ovarian or uterine disease is more likely to include a number of women who have pre-existing breast cell mutations. The presence of estrogen will invariably accelerate an increased risk of breast cancer in this cohort.
3. In reviewing the characteristics of the two groups, it is obvious that the women who developed breast cancer had a much stronger family history of breast cancer than did the control group (21.4% vs. 14.7%), indicating that these women were already genetically predisposed to early onset of breast cancer. A second possible adverse characteristic was the fact that women who developed breast cancer were more frequently overweight than the control cohort.
4. Although more than 80% of women in both groups had a history of mammogram screening, it is likely that the post-oophorectomy cohort had a more intense monitoring as a follow-up to receiving hormone therapy (thus detecting more early-stage cancers) than was conducted in the control group.
5. Case subjects were classified as having invasive breast cancer but no data were available as to the stage of the disease when first detected. It is known that about 30% of all women have marked cell atypia and cancer in-situ prior to their natural menopause [7,8], and it is also known that abnormal cells in these lesions will multiply faster in the presence of estrogen [9,10]. It would have been of interest to know whether the increased detection of breast cancer, in the first 10 years following initiation of estrogen therapy, was due to an increase in diagnosis of microinvasion or early-stage cancer due to intense monitoring of women receiving estrogen. If so, it would suggest that estrogen had increased the rate of cell multiplication in a pre-existing, pre-invasive lesion.
6. The disparate findings in this study suggest that the authors have ‘trawled’ through the mass of data they have accumulated in an effort to find some meaningful associations. They have produced several possible hypotheses to account for their disparate results. 
7. The fact that oophorectomy in young women results in a reduced risk of breast cancer is the major outcome of significance in this large level-2 study. This confirms previous studies, suggesting that estrogen promotes the growth of unrecognized pre-invasive and microinvasive breast cancer [7,8] but, in spite of its huge size, the study fails to provide any details that will alter or influence the present clinical management of women following hysterectomy and bilateral oophorectomy.
 
In conclusion, one can agree with the sentiments expressed in the final sentence of the article that initiating estrogen therapy after total abdominal hysterectomy with bilateral oophorectomy at age 45 and older may increase the risk of promoting growth of a microinvasive or early-stage breast cancer. But, if there has not been a prior accumulation of the large number of cell mutations necessary for breast cancer, then the use of estrogen will not induce an increased risk [9,10].

Comentario

Se acepta actualmente que el cáncer de mama es el resultado de una acumulación de alrededor de 200 mutaciones genéticas y que estas mutaciones pueden ser heredadas, adquiridas después de daño por irradiación o contacto con agentes carcinógenos, por acción de virus, o por mutaciones accidentales espontáneas durante la división celular [2–5]. Las mutaciones espontáneas celulares mamarias son más frecuentes cuando las células se multiplican rápidamente (como bajo la influencia de los estrógenos). La acumulación de 200 o más mutaciones no ocurre de un día para otro. Se cree que se necesitan muchos años antes de que una célula mamaria normal, se convierta en una célula cancerígena in-situ [2,3]. Una vez que una célula adquiere los cambios genéticos necesarios para producir una célula maligna, se requieren de mutaciones posteriores de las proteínas extracelulares implicadas en inmovilizar y mantener a las células en su posición designada antes de que un cáncer in-situ se convierta en una lesión invasora. Los autores de este estudio muy grande han tratado de explicar los caprichos de sus resultados hipotetizando sobre las posibles causas, pero lo más probable es que los resultados anómalos obtenidos sean el resultado de deficiencias en la metodología del estudio más que tener un significado clínico. Las críticas a la metodología son: 1. El uso de una entrevista telefónica estructurada de media hora para obtener información detallada acerca de la historia clínica, el uso de hormonas, estilo de vida y los factores demográficos. Incluso para mujeres con una intervención médica reciente, es difícil recordar con exactitud la información muy importante sobre el uso de hormonas, quimioterapia o la complejidad de los procedimientos quirúrgicos – y esta necesidad de memoria exacta sería particularmente difícil para las mujeres del grupo control, que pueden haber tenido algún tratamiento o intervención importante 10 o más años antes. Aunque las mujeres en la cohorte de cáncer de mama tienen generalmente una buena memoria para las intervenciones quirúrgicas y hormonales, la misma precisión con respecto a los tratamientos anteriores o cirugías no se puede asegurar para las mujeres en el grupo control. 2. La inadecuada metodología de comparar retrospectivamente una cohorte de mujeres que habían desarrollado cáncer de mama con una cohorte de mujeres que no tienen cáncer de mama (y que fueron reclutadas de listas de licencia de conducir o de Medicare), como casos y controles para determinar si el uso de estrógeno después de ooforectomía, aumenta el riesgo de cáncer de mama. Hay un fuerte vínculo genético entre la enfermedad de mama, enfermedad intestinal y la enfermedad de ovario [3,6], siendo el cáncer una de estas asociaciones obvias. La cohorte de mujeres que requirieron intervención ginecológica por enfermedad de ovario o de útero es más probable que incluya un número de mujeres que tienen mutaciones preexistentes de células de mama. En esta cohorte, la presencia de estrógeno invariablemente acelerará un aumento del riesgo de cáncer de mama. 3. Al examinar las características de los dos grupos, es obvio que las mujeres que desarrollaron cáncer de mama tenía una historia familiar mucho más fuerte de cáncer de mama que el grupo de control (21.4% frente a 14.7%), lo que indica que estas mujeres estaban ya predispuestas genéticamente a la aparición precoz de cáncer de mama. Una posible segunda característica adversa era el hecho de que las mujeres que desarrollaron cáncer de mama tenían más frecuentemente sobrepeso que la cohorte de control. 4. Aunque más del 80% de las mujeres de ambos grupos tenían una historia de tamizaje mamográfico, lo más probable es que la cohorte post-ooforectomía tuvo un monitoreo más intenso, como un seguimiento a recibir terapia hormonal (detectando así más cánceres en estadio precoz), que aquel llevado a cabo en el grupo de control. 5. Los casos se clasificaron como cáncer de mama invasivo, pero no hay datos disponibles en cuanto a la etapa de la enfermedad cuando se detectó por primera vez. Se sabe que aproximadamente el 30% de todas las mujeres tienen marcada atipia y cáncer in-situ antes de su menopausia natural [7,8], y también se sabe que las células anormales en estas lesiones se multiplicarán más rápido en presencia de estrógeno [9,10]. Hubiera sido interesante saber si el aumento en la detección de cáncer de mama, en los primeros 10 años posteriores a la iniciación de la terapia con estrógeno, se debió a un aumento en el diagnóstico de microinvasión o cáncer en etapa temprana debido a la intensificación del seguimiento de las mujeres que recibían estrógenos. Si es así, esto sugeriría que el estrógeno habría incrementado la tasa de multiplicación celular en una lesión pre-existente, pre-invasiva. 6. Los resultados dispares en este estudio sugieren que los autores han 'rastreado' en medio de la masa de datos que han acumulado en un esfuerzo por encontrar algunas asociaciones significativas. Han producido varias posibles hipótesis para explicar sus resultados dispares. 7. El hecho de que la ooforectomía en mujeres jóvenes resulte en un riesgo reducido de cáncer de mama es el principal resultado de importancia en este estudio grande nivel-2. Esto confirma estudios anteriores, que sugieren que el estrógeno promueve el crecimiento de cáncer de mama no reconocido pre-invasivo y microinvasor [7,8], pero, a pesar de su gran tamaño, el estudio falla en proporcionar detalles que pudiesen alterar o influir en el manejo clínico actual de las mujeres después de histerectomía y ooforectomía bilateral. En conclusión, se puede estar de acuerdo con lo expresado en la frase final del artículo que iniciar tratamiento con estrógenos después de la histerectomía abdominal total con ooforectomía bilateral a la edad de 45 o más años puede aumentar el riesgo de promover el crecimiento de un cáncer de mama en fase inicial o microinvasor. Pero, si no ha habido una acumulación previa de un gran número de mutaciones celulares para cáncer de mama, entonces el uso de estrógenos no inducirá un aumento del riesgo [9,10].

Barry Wren


Gynaecological Endocrinologist, Edgecliff Centre, Edgecliff, NSW, Australia



    References

  1. Nichols HB, Trentham-Dietz A, Newcomb PA, et al. Postoophorectomy estrogen use and breast cancer risk. Obstet Gynecol 2012;120:27-36.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22914389

  2. Hanahan D, Weinberg R. The hallmarks of cancer. Cell 2000;100:57-70.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10647931

  3. Sjoblom T, Jones S, Wood LD, et al. The consensus coding sequence of human breast and colorectal cancers. Science 2006;314:268-74.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16959974

  4. Perez-Losada J, Gonzalez-Sarmiento R. Breast cancer: a stem cell disease. Curr Stem Cell Res Ther 2008;3:55-65.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18220924

  5. Skinner M. Stem cells: insights into breast cancer heterogeneity. Nature Rev Cancer 2010;10:163-71.




  6. The Cancer Genome Atlas Network. Comprehensive molecular portraits of human breast cancer. Nature 2012; 23 September. Epub ahead of print.




  7. Nielsen M, Thomsen JL, Primdahl S, et al. Breast cancer and atypia among young and middle aged women: a study of 110 medico-legal autopsies. Br J Cancer 1987;56:814-19.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2829956

  8. Welch HG, Black WC. Using autopsy series to estimate the disease ‘reservoir for ductal carcinoma in situ of the breast. Ann Intern Med 1997;127:1023-8.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9412284

  9. Dew J, Eden J, Beller E, et al. A cohort study of hormone replacement therapy given to women previously treated for breast cancer. Climacteric 1998;1:137-42.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11907916

  10. OMeara ES, Rossing MA, Daling JR, et al. Hormone replacement therapy after a diagnosis of breast cancer in relation to recurrence and mortality. J Natl Cancer Inst 2001;93:754-62.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11353785