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Date of release: 18 June, 2012 (Junio 18, 2012)

Progesterone to treat vasomotor symptoms

The randomized double-blind, placebo-controlled study by Hitchcock and Prior [1] demonstrates that oral micronized progesterone is more effective than placebo for the treatment of vasomotor symptoms (VMS) in early postmenopausal women. The study included 133 healthy community women with VMS, aged 44–62 years, 1–10 years since final menstruation. Women recorded daily frequency and severity (1–4) of VMS in the Daily Menopause Diary during run-in (4 weeks) and intervention (12 weeks). The average daily VMS score (day frequency × day severity + night frequency × night severity) during the final 28 therapy days was the primary outcome. A VMS score of 17.0 (SD 10.4) was recorded at run-in (VMS frequency 6.8 (SD 3.2) episodes/day). Women were then randomized to progesterone (n = 75) or placebo (n = 58). The VMS scores of women taking progesterone were better than those taking placebo (mean adjusted difference -4.3; 95% CI -6.6 to -1.9), with mean reductions of 10.0 (95% CI -12.0 to -8.1) and 4.4 (95% CI -6.6 to -2.2) in the progesterone and placebo arms, respectively. Discontinuation with adverse events was 9% (progesterone, n = 8; placebo, n = 4), with no serious cases. These data clearly demonstrated that VMS scores of women taking progesterone were significantly better than those taking placebo, and similar to those obtained in any HRT trials.

La progesterona para tratar los síntomas vasomotores

El estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de Hitchcock y Prior [1] demuestra que la progesterona micronizada oral es más eficaz que el placebo para el tratamiento de los síntomas vasomotores (SVM) en mujeres postmenopáusicas tempranas. El estudio incluyó a 133 mujeres comunitarias sanas con SVM, de 44 a 62 años y 1 a 10 años desde el final de la menstruación. Las mujeres registraron diariamente la frecuencia y la severidad 1–4) de los SVM en el Diario de Menopausia durante pre-tratamiento (4 semanas) y la intervención (12 semanas). La puntuación media diaria de los SVM (frecuencia diaria × severidad diaria + frecuencia nocturna × severidad nocturna) durante los últimos 28 días de terapia también fue considerado como indicador primario. Se registró al pre-tratamiento una puntuación de SVM de 17.0 (DE 10.4) (frecuencia SVM 6.8 (DE 3.2) episodios al día). Las mujeres fueron entonces aleatorizados a la progesterona (n = 75) o placebo (n = 58). Las puntuaciones de SVM de las mujeres que tomaron progesterona fueron mejores que los que tomaban placebo (diferencia media ajustada -4.3, IC 95% -6.6 a -1.9), con una reducción media de 10.0 (IC 95%: -12.0 a -8.1) y 4.4 (95% IC -6.6 a -2.2) en los brazos de progesterona y placebo, respectivamente. La interrupción debido a eventos adversos fue del 9% (la progesterona, n = 8; placebo, n = 4), sin casos graves. Estos datos demuestran claramente que los puntajes de SVM en las mujeres que tomaron progesterona fueron significativamente mejores que las que tomaban placebo, y similares a los obtenidos en los ensayos de terapia hormonal.

Comment

Natural progesterone for VMS: a brilliant idea and now everybody can see it as an obvious solution. The use of the sole natural progesterone for the treatment of VMS (often used off-label in clinical practice, but never tested in a formal trial) is now proven to be effective, rational and logical. Data on the ability of progestins to reduce the frequency and severity of hot flushes are scarce, but progestins have been shown to be effective on VMS and also to increase the estrogen effect on symptoms. Progesterone and synthetic progestins have similar endometrial actions but they differ in other clinical and metabolic effects, depending on their molecular structure and pharmacological characteristics. There is a rationale to explain why micronized progesterone will be superior to other progestogens in clinical effects. Progesterone is one of several steroids that target the brain, and progesterone metabolites (not found in synthetic progestogens), allopregnanolone and pregnanolone, induce anxiolytic and hypnotic effects [2], modulating neuronal firing through interactions with gamma-amino-butyric receptors (GABA) [3]. Through these GABA-mimetic actions, natural progesterone and its metabolites act as neurosteroids, modulating specific neuronal functions [4]. Natural progesterone in association with standard (CEE 0.625 mg/day) or low (CEE 0.3 mg/day) estrogen dose resulted in more positive effects on sleep disturbances than the corresponding CEE + MPA combinations [5,6]. In addition, natural progesterone can offer other important advantages, reducing or negating the risks of estrogen associated with MPA or other synthetic progestins, as elegantly summarized by Nick Panay [7] in the Editorial of the Supplement dedicated to a comprehensive review on natural estradiol and progesterone.
 
Comparative data with estro-progestin HRT preparations are not available, and are difficult to compare across different trials. However, as the authors comment in the Discussion section in their paper [1], the sole natural progesterone seems to exert similar effects on vasomotor symptoms even if not as large compared to HRT. In addition, other menopause-related symptoms such as urogenital complaints may not be responsive to progesterone-alone administration. Thus, HRT remains the most effective therapy for climacteric symptoms. The possible risks of combined estro-progestin HRT in young healthy postmenopausal subjects are small, but the safety concerns lead many women to refuse HRT, looking for treatments alternative to estrogen. The use of unconventional remedies (soy products, vitamins, herbal preparations) shows effects no different from those of placebo. The administration of antidepressants as a potential cure for VMS is hampered by mixed outcomes, safety concerns, and the induction of unpleasant effects consistent with the known safety profile of these potent neuroactive drugs [8]. The Hitchcock and Prior study [1] demonstrates that no important adverse events are induced by natural progesterone compared with placebo. Although the authors close their manuscript asking for more research and confirmatory data, their paper gives us the possibility to formally introduce natural progesterone administration as a safe and effective treatment for VMS in favor of women who cannot use estrogen or choose not to use it.

Comentario

La progesterona natural para SVM: una idea brillante y ahora todos pueden verlo como una solución obvia. El uso de solo progesterona natural para el tratamiento de SVM (utilizado a menudo fuera de la etiqueta en la práctica clínica, pero nunca antes probado en un ensayo formal) ha demostrado ahora ser eficaz, racional y lógico. Datos disponibles sobre la capacidad de progestinas para reducir la frecuencia y gravedad de los sofocos son escasos, pero las progestinas han demostrado ser eficaces para los SVM y también para aumentar el efecto de los estrógenos sobre los síntomas. La pregesterona y las progestinas sintéticas tienen acciones similares sobre el endometrio, pero difieren en otros efectos clínicos y metabólicos, en función de su estructura molecular y características farmacológicas. Hay una razón para explicar el por qué la progesterona micronizada será superior a otros progestágenos en los efectos clínicos. La progesterona es una de varios esteroides que tienen como blanco al cerebro, y los metabolitos de la progesterona (que no aparece en los progestágenos sintéticos), alopregnanolona y pregnanolona, inducen efectos ansiolíticos e hipnóticos [2], modulando los disparos neuronales a través de interacciones con los receptores del ácido gamma-amino-butírico (GABA) [3]. A través de estas acciones GABA-miméticos, la progesterona natural y sus metabolitos actúan como neuroesteroides, modulando funciones neuronales específicos [4]. La progesterona natural en asociación con estrógenos a dosis estándar (EEC 0.625 mg/día) o baja (Europa central y oriental 0,3 mg/día) da como resultado a efectos más positivos sobre los trastornos del sueño que las correspondientes combinaciones con EEC + AMP [5,6]. Además, la progesterona natural puede ofrecer otras ventajas importantes, reduciendo o anulando los riesgos de estrógenos asociados con la AMP u otras progestinas sintéticas, como han sido elegantemente resumidos por Nick Panay [7] en el editorial del suplemento dedicado a una revisión comprensiva sobre estradiol y progesterona natural. No hay disponible datos comparativos con las preparaciones de TRH estrógeno–progestina HRT, y son difíciles de comparar entre los diferentes ensayos. Sin embargo, como comentan los autores en la sección de discusión de su artículo [1], la progesterona natural sola parece ejercer efectos similares sobre los SVM, aunque no tan grande en comparación con la TRH. Además, otros síntomas relacionados con la menopausia tales como las molestias urogenitales no parecen responder a la administración de la progesterona sola. Por lo tanto, la TRH sigue siendo la terapia más efectiva para los síntomas climatéricos. Los posibles riesgos de la TRH de combinación de estrógenos y progestina en mujeres sanas postmenopáusicas sanas son pequeños, pero las preocupaciones sobre la seguridad llevan a muchas mujeres a rechazar la TRH, en busca de tratamientos alternativos a los estrógenos. El uso de remedios no convencionales (productos de soya, vitaminas, preparados de hierbas), muestran efectos que no difieren de las del placebo. La administración de antidepresivos como una cura potencial para los SVM se ve obstaculizada por resultantes mixtas, dudas sobre la seguridad, y la inducción de efectos desagradables consistentes con el perfil de seguridad conocido de estos potentes fármacos neuroactivos [8]. El estudio de Hitchcock y colaboradores [1] demuestra que no hubo eventos adversos importantes inducidos por la progesterona natural en comparación con el placebo. Aunque los autores cierran su manuscrito pidiendo más investigación y datos de confirmación, su trabajo nos da la posibilidad de presentar formalmente la administración de progesterona natural como un tratamiento seguro y eficaz para los SVM en favor de las mujeres que no pueden usar estrógenos o deciden no usarlo.

Marco Gambacciani


Department of Reproductive Medicine and Child Development, Division of Obstetrics & Gynecology ‘P. Fioretti, Pisa University Hospital, Pisa, Italy



    References

  1. Hitchcock CL, Prior JC. Oral micronized progesterone for vasomotor symptoms a placebo-controlled randomized trial in healthy postmenopausal women. Menopause 2012;19:1-8.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22453200

  2. Rupprecht R, Holsboer F. Neuropsychopharmacological properties of neuroactive steroids. Steroids 1999;64:8391.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10323676

  3. Majewska MD. Neurosteroids: endogenous bimodal modulators of the GABAA receptor. Mechanisms of action and physiological significance. Prog Neurobiol 1992;38:37995.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1349441

  4. Freeman EW, Purdy RH, Coutifaris C, Rickels K, Paul SM. Anxiolytic metabolites of progesterone: correlation with mood and performance measures following oral progesterone administration to healthy female volunteers. Neuroendocrinology 1993;58:47884.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7904330

  5. Montplaisir J, Lorrain J, Denesle R, Petit D. Sleep in menopause: differential effects of two forms of hormone replacement therapy. Menopause 2001;8:10-16.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11201509

  6. Gambacciani M, Ciaponi M, Cappagli B, et al. Effects of low-dose, continuous combined hormone replacement therapy on sleep in symptomatic postmenopausal women. Maturitas 2005;50:91-7.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15653005

  7. Panay N. Body-identical hormone replacement. Climacteric 2012;15(Suppl 1):12.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22432809

  8. Bouchard P, Panay N, de Villiers TJ, et al. Randomized placebo- and active-controlled study of desvenlafaxine for menopausal vasomotor symptoms. Climacteric 2012;15:1220.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22066790


El siguiente comentario es una traducción de una contribución original en Inglés enviada a los miembros el Mayo 14, 2012. La traducción ha sido gentilmente efectuada por el

Dr Peter Chedraui

La actividad física a lo largo de la edad adulta mantiene la capacidad física en la edad media

Cooper y colegas [1] han reportado recientemente de que el acumulado del tiempo libre para actividad física en la edad adulta puede afectar al rendimiento físico y la fuerza en la mediana edad. Participaron en el estudio en total 1189 hombres y 1253 mujeres de la Encuesta de Investigación Médica del Reino Unido del Consejo Nacional de Salud y Desarrollo, nacido en marzo de 1946. Se evalúo mediante auto-reporte el tiempo libre para actividad física a las edades 36, 43 y 53 y se comparó con la fuerza de agarre, equilibrio de pie y veces de levantado de silla a la edad de 53 años. Se encontró que más mujeres que hombres estaban inactivos en las edades 36 y 43, mientras que los niveles de actividad entre los géneros en la edad de 53 años no fue diferente. Sin embargo, los hombres eran más fuertes y tenían un mejor desempeño físico a los 53 años que las mujeres. Los hombres parecían haber sido de un mayor nivel educativo y clase ocupacional. Más mujeres nunca eran no-fumadores que hombres. El estado de salud a los 53 años entre hombres y mujeres no fue diferente. Se encontró efectos positivos independientes de la actividad física a todas las edades en el desempeño de levantarse de la silla y a las edades 43 y 53 en el rendimiento del equilibrio de pie, mientras que la actividad física a los 53 años se asoció sólo en los hombres con la fuerza de agarre. Este estudio confirma los beneficios acumulativos de la actividad física, tanto en hombres y mujeres en la edad adulta para con la actividad física en la mediana edad.

Comentario

Un nivel bajo de actividad física es una carga para la salud, aumentando el riesgo de obesidad, enfermedad cardiovascular, diabetes, osteoporosis y, muy probablemente, la sarcopenia. Es importante definir la actividad física y cuantificar la cantidad que puede atenuar la disminución del rendimiento físico relacionado a la edad. La actividad física se define como cualquier movimiento corporal que se produce por los músculos esqueléticos que da como resultado el gasto de energía por encima de la tasa metabólica en reposo [2]. Las actividades diarias a intensidades leve, moderada y vigorosa pueden afectar positivamente el rendimiento físico y capacidad, siempre que se practiquen durante un mínimo de 30 minutos, acumulado en sesiones que duren al menos 10 minutos [3]. La capacidad física se refiere a la capacidad del individuo para llevar a cabo las tareas físicas de la vida diaria. Puede ser evaluada por la fuerza de agarre, el equilibrio de pie y el levantarse de la silla, pruebas que reflejan la fuerza muscular, potencia, velocidad, concentración mental y el control motor sutil [4].\\\\r\\\\n\\\\r\\\\nEl rendimiento físico depende de la masa muscular. La masa y función muscular se sabe que disminuye con la edad, proceso denominado sarcopenia. La prevención de la sarcopenia través actividad física diaria de tiempo libre puede mantener el rendimiento físico y la independencia en la edad madura y la vejez. Pocos estudios han analizado objetivamente los niveles de actividad física y la sarcopenia. La actividad ambulatoria medida por el podómetro se la ha asociado con una menor adiposidad, disminución de la grasa corporal total y grasa del tronco [5], y el aumento de la calidad y la función del músculo esquelético, en especial fuerza en las piernas [6]. El nivel de actividad física es un factor determinante de la capacidad física y la movilidad en los hombres mayores [7]. Parece que la actividad física en general puede ser beneficiosa en la prevención de la sarcopenia, en particular mediante el mantenimiento de una deseable composición corporal. El estudio de Cooper y sus colegas ha demostrado indirectamente que la actividad física en la edad adulta puede prevenir la sarcopenia y que mayor actividad se debe promover en la edad adulta temprana para asegurar la capacidad física en el futuro.

Teodora Beljic Zivkovic

Faculty of Medicine, University of Belgrade, Zvezdara University Medical Center, Belgrade, Serbia

References

  1. Cooper R, Mishra GD, Kuh D. Physical activity across adulthood and physical performance in midlife. Findings from a British birth cohort. Am J Prev Med 2011;41:376-84.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21961464

  2. Caspersen CJ, Powel KE, Christenson GM. Physical activity, exercise and physical fitness: definitions and distinctions for health related research. Public Health Rep 1985;100:126-31.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3920711

  3. Haskell WL, Lee IM, Pate RR, et al. Physical activity and public health: updated recommendation for adults from the American College of Sports Medicine and the American Heart Association. Circulation 2007;116:1081-93.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17671237

  4. Motl RW, McAuley E. Physical activity, disability and quality of life in older adults. Phys Med Rehabil Clin N Am 2010;21:299-308.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20494278

  5. Chan CB, Spangler E, Valcour J, Tudor-Locke CE. Cross-sectional relationship of pedometer-determined ambulatory activity to indicators of health. Obes Res 2003;11:1563-70.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14694222

  6. Scott D, Blizzard L, Fell J, Jones G. Ambulatory activity, body composition and lower limb muscle strength in older adults. Med Sci Sports Exer 2009;904:383-9.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19127186

  7. Morie M, Reid KF, Miciek R, et al. Habitual physical activity levels are associated with performance in measures of physical function and mobility in older men. J Am Geriatr Soc 2010;58:1727-33.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20738436

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