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Date of release: 24 December, 2012 (Diciembre 24, 2012)

Coronary events in the WHI trial and the metabolic syndrome

A recent manuscript describes a nested case–control study of incident coronary heart disease (CHD) events during the first 4 years of follow-up in the Women's Health Initiative hormone therapy trials (estrogen plus progestin therapy, EPT and estrogen therapy, ET) [1]. There were 359 incident cases of CHD during follow-up. After the exclusion of women with cardiovascular disease (n = 90), diabetes, or hypertension at baseline (n = 103), 166 CHD cases were matched to 524 controls on age, randomization date, and hysterectomy status. Metabolic syndrome (MetS) classification required at least three of five Adult Treatment Panel III criteria. The main outcome measure was the odds for CHD with hormone therapy use versus placebo by MetS status. MetS modified the risk of CHD events with hormone therapy. In the pooled analysis, risk was increased with hormone therapy versus placebo in women with MetS (odds ratio (OR) 2.26; 95% confidence interval (CI) 1.26–4.07), whereas women without MetS were not found to have an increased risk for a CHD event with hormone therapy (OR 0.97; 95% CI 0.58–1.61; p for interaction = 0.03). Results of the EPT and ET trials, when examined separately, were similar. The constellation of MetS variables was more predictive of risk from hormone therapy than MetS components assessed individually. When women with diabetes or hypertension were included in the analysis, statistically significant effect modification was not detected. In conclusion, MetS at baseline in women without prior cardiovascular disease, diabetes, or hypertension at baseline identifies women who are more likely to have had adverse coronary outcomes on hormone therapy. CHD risk stratification is recommended before initiating hormone therapy.

Eventos coronarios en el estudio WHI y el síndrome metabólico

Un reciente manuscrito describe un estudio anidado de casos y controles sobre eventos incidentales de enfermedad cardiaca coronaria (ECC) durante los primeros 4 años de seguimiento de los ensayos terapéuticos hormonales de la Iniciativa de la Salud de la Mujer [WHI] (terapia de estrógeno más progestina, EPT y terapia de solo estrógenos, ET) [1]. Hubo 359 casos incidentales de ECC durante el seguimiento. Después de excluir al inicio del estudio a mujeres con enfermedad cardiovascular (n = 90), diabetes o hipertensión (n = 103), 166 casos de ECC fueron apareados con 524 controles por edad, fecha de asignación al azar, y estado de histerectomía. La clasificación de síndrome metabólico (SM) requería al menos tres de los cinco criterios del III Panel de Tratamiento para Adultos. La medida de resultado principal fue la probabilidad de ECC con el uso de la terapia hormonal versus placebo por estatus de SM. El SM modificó el riesgo de eventos cardiovasculares con la terapia hormonal. En el análisis conjunto, el riesgo se incrementó con la terapia hormonal versus placebo en mujeres con SM (odds ratio (OR) 2.26, intervalo de confianza (IC) del 95% 1.26–4.07), mientras que en las mujeres sin SM no se encontró tener un mayor riesgo de evento ECC con la terapia hormonal (OR 0.97, IC 95% 0.58 a 1.61; p para la interacción = 0.03). Los resultados de los ensayos de EPT y ET fueron similares cuando son examinados por separados. La constelación de las variables del SM fue más predictiva de riesgo para la terapia hormonal que los componentes del SM evaluados individualmente. Cuando se incluyeron en el análisis a las mujeres con diabetes o hipertensión no se detectó modificación del efecto estadísticamente significativo. En conclusión, el SM al inicio del estudio en mujeres sin enfermedad cardiovascular previa, diabetes o hipertensión al inicio del estudio identifica a las mujeres que tienen más probabilidades de haber tenido eventos coronarios adversos usando terapia hormonal. Se recomienda antes de iniciar la terapia hormonal estratificar el riesgo de ECC.

Comment

Many studies have shown that people with metabolic syndrome are at increased risk of cardiovascular events. The most recent and largest of them [2] included nearly one million patients (total n = 951,083). It concluded that the metabolic syndrome is associated with a two-fold increase in cardiovascular outcomes and a 1.5-fold increase in all-cause mortality rates. The definition of the MetS may vary, and therefore study results may vary as well [3]. Hypertension and diabetes are closely related to MetS, yet, in the current study, separate analyses were performed either excluding or including these two major risk factors [1]. NCEP criteria of the MetS used in this study were defined as at least three of the following criteria: waist circumference > 88 cm, plasma triglycerides 150 mg/dl (1.7 mmol/l), HDL cholesterol < 50 mg/dl (1.29 mmol/l), blood pressure 130/85 mmHg, and fasting plasma glucose 110 mg/dl (6.1 mmol/l). 
 
The prognostic importance of the metabolic syndrome compared with that of the sum of its individual components has repeatedly been challenged. For example, in a cohort study of 2815 patients [4], the risk of cardiovascular disease mortality associated with the metabolic syndrome (hazard ratio (HR) 2.53; 95% CI 1.74–3.67) was similar to the risk associated with impaired fasting glucose (HR 2.87; 95% CI 1.96–4.20). In fact, the current analysis from the WHI data indicated that, once women with diabetes or hypertension at baseline were not excluded, having MetS no longer had a prognostic significance versus assessing only these individual risk factors [1]. 
 
Nevertheless, according to a recent review, it seems that most of the published reports indicated that the syndrome predicted cardiovascular events independently from other conventional risk factors [5]. Apart from these interesting data, the importance of the WHI analysis lies in what I call a ‘reversed thinking’. It actually showed that the increased risk for coronary events in the entire cohort was limited to women with adverse metabolic alterations, whereas healthy women without MetS had the same risk for coronary events whether or not they took hormones. Thus 10 years after the first publication of the WHI results, it seems that several factors determine the safety of hormone use heart-wise: age at initiation of therapy, recency of menopause, duration of use, type of hormonal product, and personal coronary artery disease risk profile at baseline. Healthy, recently menopausal women should not be concerned of coronary artery disease events while initiating hormone therapy.

Comentario

Un reciente manuscrito describe un estudio anidado de casos y controles sobre eventos incidentales de enfermedad cardiaca coronaria (ECC) durante los primeros 4 años de seguimiento de los ensayos terapéuticos hormonales de la Iniciativa de la Salud de la Mujer [WHI] (terapia de estrógeno más progestina, EPT y terapia de solo estrógenos, ET) [1]. Hubo 359 casos incidentales de ECC durante el seguimiento. Después de excluir al inicio del estudio a mujeres con enfermedad cardiovascular (n = 90), diabetes o hipertensión (n = 103), 166 casos de ECC fueron apareados con 524 controles por edad, fecha de asignación al azar, y estado de histerectomía. La clasificación de síndrome metabólico (SM) requería al menos tres de los cinco criterios del III Panel de Tratamiento para Adultos. La medida de resultado principal fue la probabilidad de ECC con el uso de la terapia hormonal versus placebo por estatus de SM. El SM modificó el riesgo de eventos cardiovasculares con la terapia hormonal. En el análisis conjunto, el riesgo se incrementó con la terapia hormonal versus placebo en mujeres con SM (odds ratio (OR) 2.26, intervalo de confianza (IC) del 95% 1.26–4.07), mientras que en las mujeres sin SM no se encontró tener un mayor riesgo de evento ECC con la terapia hormonal (OR 0.97, IC 95% 0.58 a 1.61; p para la interacción = 0.03). Los resultados de los ensayos de EPT y ET fueron similares cuando son examinados por separados. La constelación de las variables del SM fue más predictiva de riesgo para la terapia hormonal que los componentes del SM evaluados individualmente. Cuando se incluyeron en el análisis a las mujeres con diabetes o hipertensión no se detectó modificación del efecto estadísticamente significativo. En conclusión, el SM al inicio del estudio en mujeres sin enfermedad cardiovascular previa, diabetes o hipertensión al inicio del estudio identifica a las mujeres que tienen más probabilidades de haber tenido eventos coronarios adversos usando terapia hormonal. Se recomienda antes de iniciar la terapia hormonal estratificar el riesgo de ECC.

Amos Pines


Department of Medicine T, Ichilov Hospital, Tel-Aviv, Israel



    References

  1. Wild RA, Wu C, Curb JD, et al. Coronary heart disease events in the Womens Health Initiative hormone trials: effect modification by metabolic syndrome: A nested case-control study within the Womens Health Initiative randomized clinical trials. Menopause 2012 Oct 25. Epub ahead of print.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23103945

  2. Mottillo S, Filion KB, Genest J, et al. The metabolic syndrome and cardiovascular risk: a systematic review and meta-analysis. J Am Coll Cardiol 2010;56:111332.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20863953

  3. Rezaianzadeh A, Namayandeh SM, Sadr SM. National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III versus International Diabetic Federation definition of Metabolic Syndrome, which one is associated with diabetes mellitus and coronary artery disease? Int J Prev Med 2012;3:552-8.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22973485

  4. Hunt KJ, Resendez RG, Williams K, Haffner SM, Stern MP. National Cholesterol Education Program versus World Health Organization metabolic syndrome in relation to all-cause and cardiovascular mortality in the San Antonio Heart Study. Circulation 2004;110:125157.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15326061

  5. Tenenbaum A, Fisman EZ. ‘The metabolic syndrome... is dead: these reports are an exaggeration. Cardiovasc Diabetol 2011;10:11.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21269524


El siguiente comentario es una traducción de una contribución original en Inglés enviada a los miembros el Septiembre 10, 2012. La traducción ha sido gentilmente efectuada por el

Dr Peter Chedraui

Intervención dietética, cambio de peso y síntomas vasomotores

Un trabajo reciente de Kroenke y colegas discutió el componente de intervención dietética de la Iniciativa de Salud de la Mujer (WHI) [1]. La intervención fue una reducción en la ingesta de grasas, mientras que aumentaba la de frutas, verduras y granos enteros. El resultado analizado fue el impacto de esta intervención (ya sea acompañada por pérdida de peso o no) sobre los síntomas vasomotores (SVM) en mujeres posmenopáusicas. Un total de 17,500 mujeres posmenopáusicas de 50–79 años fueron reclutadas en este brazo, ninguna de las cuales estaban destinadas a tomar terapia de reemplazo hormonal para la menopausia (TRH). El estudio encontró que hubo una pérdida significativa de peso en el grupo de intervención dietético que se asoció con la eliminación de síntomas entre las mujeres que tenían SVM al inicio del estudio (odds ratio (OR) 1.14, 95% intervalo de confianza (IC) 1.01–1.28) y en las que perdieron más de 10 libras (OR 1.23, IC 95% 1.05–1.46) o perdieron 10% o más de su peso corporal inicial (OR 1.56, IC 95% 1.21–2.2) entre el inicio y el año. Estos grupos fueron significativamente más propensos a dejar de tener SVM, en comparación con aquellas que mantuvieron su peso. Por último, las mujeres que perdieron peso considerable como parte del grupo de intervención (OR 1.89, IC 95% 1.39–2.57), pero no como parte del grupo de control (OR 1.40, IC 95% 0.92–2.13), estuvieron significativamente más propensas a dejar de tener SVM. Gran pérdida de peso (> 22 kg), pero no cambios en la dieta, se relacionó con la eliminación de SVM moderados/severos. La conclusión del estudio fue que la pérdida de peso, como parte de la modificación dietética saludable, puede ayudar a eliminar los SVM en las mujeres posmenopáusicas. Las mujeres fueron asignadas al azar a una dieta con un 20% derivad de grasas y cinco porciones de frutas y verduras al día, así como seis de granos enteros. Además se las sometió a un programa intensivo de modificación de conducta para ayudarles a lograr esta dieta. El grupo de control recibió una copia de la publicación "Guía Dietética para Americanos", pero no tuvo contacto directo con los intervencionistas de la nutrición. A pesar de que la pérdida de peso no fue un objetivo primario para la modificación de la dieta, el 21% del grupo de intervención y el 7% de los controles perdieron peso. El cambio de peso se evaluó mirando valores absolutos, así como un cambio porcentual en peso para permitir categorización. Los SVM se registraron mediante un cuestionario que evalúa la ocurrencia y severidad de sofocos y sudores nocturnos en las 4 semanas anteriores, y que fue graduado como nada (0) hasta severo (3). Una puntuación de 1 indica que no hay interferencia con las actividades normales, 2 que interfiere algo, y 3, interfiere mucho. Se tomaron en cuenta las co-variables tales como los factores demográficos, los años desde la histerectomía y los síntomas depresivos. Un total de 6,104 mujeres tenían SMV al inicio del estudio y fueron examinadas separadamente; 26% de las mujeres reportaron sofocos al inicio del estudio con sólo el 1% siendo severos, es decir, 61 mujeres. Como era de esperarse estas mujeres eran más jóvenes y más recientemente menopáusicas y los SVM eran más probables de ocurrir en las mujeres Afro-Americanas, las menos educadas, las que fumaban y mostraban síntomas depresivos, así como menor ingesta de alcohol. No se comenta al respecto de si es que las mujeres habían o no tomado terapia de reemplazo hormonal en el pasado. La intervención llevó a una mejora de los síntomas, aunque es muy difícil de tener en cuenta la historia natural ya que se sabe que las mujeres con síntomas eran más jóvenes y algunas se espera que mejoren de todos modos. No todos los SVM, sobre todo en las mujeres mayores, responden bien a la intervención hormonal.

Comentario

La importancia de los SVM a menudo es subestimada en términos del impacto sobre la calidad de vida, así como la longitud de tiempo durante el cual pueden durar [2-4]. Trabajos recientes han sugerido que las mujeres que tienen sobrepeso y obesidad son más propensas a tener sofocos [5] y esto podría estar relacionado al efecto aislante de la grasa misma. Curiosamente, ha habido pocos estudios que analicen el efecto de la pérdida de peso, en parte debido al hecho de que esta es tan difícil de lograr en un corto período de tiempo. Las mujeres tienden a ganar peso con la edad [6] y también la distribución de la grasa cambia [7-9]. Necesitan que se les anime a observar cuidadosamente su dieta y, por tanto el alivio de los síntomas puede añadir un incentivo adicional para hacer esto. En total, casi 49,000 mujeres fueron reclutadas en el ensayo WHI de modificación dietética. La mitad fueron asignadas al azar a la intervención dietética y la otra a ser controles. Todas estas mujeres eran posmenopáusicas, como se ha discutido con frecuencia en los últimos años, y la mayoría no tenían síntomas severos. Si las mujeres hubieran tenido más síntomas, inevitablemente habría llevado al desenmascaramiento del estudio, y también aquellas con síntomas severos normalmente optan por tomar un tratamiento. De los 48,835 participantes del ensayo, 8,050 participaron en el estudio hormonal y 21,335 reportaron al basal ingesta de terapia hormonal y por tanto fueron excluidas. Además, otros 2,271 fueron excluidos por falta de datos sobre SVM o el peso al inicio del estudio o al año, por lo que el tamaño de la muestra final fue de 17,473. El estudio señala que las mujeres que aumentaron de peso tenían más probabilidades de tener sofocos al final del año, en comparación con aquellas que mantuvieron su peso. Sin embargo, para mujeres con gran aumento de peso, esto no fue estadísticamente significativo, aunque fue para aquellas con pequeño aumento de peso. Posiblemente, esto puede ser debido simplemente a los números. Lo que es más que un poco confuso es que las mujeres del grupo de intervención que ganaron 10 o más libras también eran más propensas a eliminar los síntomas y esto fue estadísticamente significativo. Las mujeres en el grupo de control que perdieron o ganaron peso, no eran más propensas que las que mantuvieron el peso de eliminar o reducir los síntomas. Es imposible determinar el significado de este hallazgo. Aunque las características basales, según lo determinado por el estado y severidad de SVM, se menciona en esta publicación, el análisis de los datos es complejo, utilizando un modelo logístico de probabilidad proporcional con el fin de evaluar el efecto a lo largo del rango de severidad. Las co-variables también fueron tomadas en cuenta. Sin embargo, no es posible para un médico con habilidades estadísticas regulares comentar sobre los métodos estadísticos utilizados. La discusión no toma en cuenta la historia natural de los sofocos y también da poca información sobre el peso de la mujer al inicio del estudio, excepto que el peso promedio fue 79 kg. Poca información adicional sobre el índice de masa corporal se incluye, aparte de la tabla que muestra la distribución del peso. He encontrado esta manera de expresar datos de no ser necesariamente útil y, aunque se incluye la significancia en la tabla que cubre las características basales de las 17,000 mujeres, a menudo era un poco difícil de determinar exactamente el significado de esto. Dado que los beneficios fueron mayores en las mujeres con síntomas leves, es posible que estas mujeres se hayan mejorado de todas maneras, y no se da información sobre si estas mujeres en particular eran más jóvenes o no, de aquellas en las que no se observó una mejoría. Esta es una muestra de gran tamaño y las mujeres están razonablemente bien caracterizadas, aunque la información sobre sofocos es algo limitada y no incluye frecuencia que generalmente se considera como un factor muy importante. Es una pena que el estudio es tan complicado, ya que esto tiende a socavar el mensaje de fondo muy importante.

Mary Ann Lumsden

Consultant Gynecologist, Head of Reproductive & Maternal Medicine, University of Glasgow, UK

References

  1. Kroenke CH Caan BJ, Stefanick ML, et al. Effects of a dietary intervention and weight change on vasomotor symptoms in the Womens Health Initiative. Menopause 2012 July 9. Epub ahead of publication.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22781782

  2. Pines A, Sturdee DW, MacLennan AH. Quality of life and the role of menopausal hormone therapy. Climacteric 2012;15:213-16.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22612606

  3. Politi MC, Schleinitz MD, Col NF. Revisiting the duration of vasomotor symptoms of menopause: a meta-analysis. J Gen Intern Med 2008;23:1507-13.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18521690

  4. Thurston RC, Joffe H. Vasomotor symptoms and menopause: findings from the Study of Womens Health across the Nation. Obstet Gynecol 2011;38:489-501.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21961716

  5. Huang AJ, Subak LL, Wing R, et al. An intensive behavioral weight loss intervention and hot flushes in women. Arch Intern Med 2010;170:1161-7.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20625026

  6. Sowers M, Zheng H, Tomey K, et al. Changes in body composition in women over 6 years at midlife: ovarian and chronological aging. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:895-901.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17192296

  7. Matthews KA, Abrams B, Crawford S, et al. Body mass index in midlife women: relative influence of menopause, hormone use, and ethnicity. Int J Obes Relat Metab Disord 2001;25:863-73.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11439301

  8. Ho SC, Wu S, Chan SG, Sham A. Menopausal transition and changes of body composition: a prospective study in Chinese perimenopausal women. Int J Obes 2010;34:1265-74.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20195288

  9. Sutton-Tyrrell K, Zhao X, Santoro N, et al. Reproductive hormones and obesity: 9 years of observation from the Study of Womens Health Across the Nation (SWAN). Am J Epidemiol 2010;171:1203-13.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20427327

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