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Date of release: 25 March, 2013 (Marzo 25, 2013)

Genetic profiling of fracture risk


A few decades ago, this might have been considered science fiction. But the ability to screen the entire human genome has become an important aid in the individualization of management of severe diseases. So far, gene profiling is mainly used in the hemato-oncology field and, to a lesser extent, in the area of chronic inflammatory diseases. A new review has shed light on both the research and clinical implications of genetic profiling as a means to identify individuals with high fracture risk [1]. To note, the tools already available in the market focus on people already afflicted with some serious disease, in which case gene profiling helps to decide on the best therapeutic approach. However, in regard to osteoporotic fractures, the idea is to detect future risk early and to implement primary prevention strategies accordingly. At the moment, bone mineral density (BMD) is the best predictor of fracture risk, and the initiation of anti-fracture therapies is based primarily on BMD results. However, several additional parameters (clinical, laboratory, personal and family history) should be part of decision-making as well. The FRAX score, adapted for each country, represents an approach better to identify individuals at higher risk for fractures. Early intervention according to predictive models has proved to have a beneficial effect in this respect [2]: in a fairly large study using the FRAX model, women lying at the 75th percentile of fracture probability (10-year probability, 24% at baseline) demonstrated a 27% reduction in fracture risk as a result of bisphosphonate therapy, whereas, in those with a fracture probability of 30% (90th percentile), the fracture risk reduction was 38%. 


 


Nevertheless, the existing predictive models have not considered genetic variants in the prediction. Genome-wide association studies conducted in the past decade have identified several genetic variants relevant to fracture risk. These genetic variants are common in frequency but have very modest effect sizes. All genetic variants identified so far when considered in a multivariate model explain < 5% of variance in BMD and fracture susceptibility. It is thus assumed that additional genes should be sought, and perhaps some of these will demonstrate a higher impact on risk prediction. Empirical and simulation studies have shown that the usefulness of a single genetic variant for fracture risk assessment is very limited, but a profile of 50 genetic variants, each with an odds ratio ranging from 1.02 to 1.15, could improve the accuracy of fracture prediction beyond that obtained by use of existing clinical risk factors. 


 


At the moment, the number needed to treat (NNT) in order to save one hip fracture in postmenopausal women with osteoporosis ranges from 91 to 250 [3]. Selecting patients with a high risk of fracture would reduce the NNT. It is thus hoped that sometime soon we will have at hand an improved assessment tool that will allow optimization of treatment by selecting individuals on the basis of their unique clinical and genetic risk profile. Combining the conventional clinical risk factors with genetic profiling may create a major development in building future strategies to tackle osteoporosis and its consequent fragility fractures.

Perfil genético del riesgo de fractura

Hace algunas décadas, esto podría haber sido considerado como ciencia ficción. Pero la capacidad de evaluar todo el genoma humano se ha convertido en una importante ayuda en la individualización del manejo de las enfermedades graves. Hasta ahora, perfilar los genes se utiliza principalmente en el campo de la hemato-oncología y, en menor medida, en el área de enfermedades inflamatorias crónicas. Una nueva revisión ha dado luces sobre las implicaciones clínicas y de investigación de los perfiles genéticos como medio para identificar a individuos con alto riesgo de fractura [1]. Se debe recalcar, que las herramientas ya disponibles en el mercado se centran en personas que ya sufren de alguna enfermedad grave, en cuyo caso, el perfil genético ayuda a decidir sobre el mejor enfoque terapéutico. Sin embargo, en lo que se refiere a las fracturas osteoporóticas, la idea es detectar tempranamente riesgos futuros y poner en concordancia la práctica de estrategias de prevención primaria. Al momento, la densidad mineral ósea (DMO) es el mejor predictor de riesgo de fractura, y la iniciación de terapias anti-fractura se basa principalmente en los resultados de la DMO. Sin embargo, varios parámetros adicionales (clínicos, de laboratorio, antecedentes personales y familiares) también deben formar parte de la toma de decisiones. El puntaje FRAX, adaptado para cada país, representa un mejor enfoque para identificar a las personas en mayor riesgo de fracturas. La intervención temprana de acuerdo con los modelos de predicción ha demostrado tener un efecto beneficioso en este sentido [2]: en un estudio bastante grande utilizando el modelo FRAX, mujeres en el percentil 75 de la probabilidad de fractura (probabilidad a 10 años, 24% en la línea base) presentaron una reducción del 27% en el riesgo de fractura como resultado del tratamiento con bisfosfonatos, mientras que en aquellas con una probabilidad de fractura del 30% (percentil 90), la reducción del riesgo de fractura fue del 38%. Sin embargo, los modelos de predicción existentes no han considerado en la predicción a las variantes genéticas. Los estudios de asociación del genoma ampliado realizados en la última década han identificado varias variantes genéticas relacionadas con el riesgo de fractura. Estas variantes genéticas son comunes en frecuencia, pero tienen efectos de tamaño muy modestos. Todas las variantes genéticas identificadas hasta el momento cuando se consideran en un modelo multivariado explican < 5% de la varianza en DMO y susceptibilidad de fractura. Se asume así que genes adicionales deben ser buscados, y tal vez algunos de ellos demostrarán un mayor impacto en la predicción del riesgo. Los estudios empíricos y de simulación han demostrado que la utilidad de una sola variante genética para la evaluación de riesgo de fractura es muy limitada, pero un perfil de 50 variantes genéticas, cada uno con una razón de posibilidades (odds ratios) de 1.02 a 1.15, podría mejorar la exactitud de la predicción de fractura más allá de lo obtenido mediante el uso de existentes factores de riesgo clínicos. Por el momento, el número necesario a tratar (NNT) con el fin de evitar a una fractura de cadera en mujeres postmenopáusicas con osteoporosis varía de 91 a 250 [3]. La selección de pacientes con un alto riesgo de fractura reduciría el NNT. Por tanto, se espera que en algún momento tendremos a la mano una herramienta de evaluación mejorada que permitirá la optimización del tratamiento mediante la selección de los individuos sobre la base de su singular perfil de riesgo clínico y genético. La combinación de los factores de riesgo convencionales con el perfil genético puede crear un gran avance en la construcción de futuras estrategias para hacer frente a la osteoporosis y las consiguientes fracturas por fragilidad.

Amos Pines


Department of Medicine T, Ichilov Hospital, Tel-Aviv, Israel



    References

  1. Nguyen TV, Eisman JA. Genetic profiling and individualized assessment of fracture risk. Nat Rev Endocrinol 2013 Feb 5. Epub ahead of print


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23381029

  2. McCloskey EV, Johansson H, Oden A, et al. Ten-year fracture probability identifies women who will benefit from clodronate therapy additional results from a double-blind, placebo-controlled randomised study. Osteoporos Int 2009;20:811-17.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19002369

  3. Delmas PD, Rizzoli R, Cooper C, Reginster JY. Treatment of patients with postmenopausal osteoporosis is worthwhile. The position of the International Osteoporosis Foundation. Osteoporos Int 2005;16:1-5.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15565349


El siguiente comentario es una traducción de una contribución original en Inglés enviada a los miembros el Noviembre 19, 2012. La traducción ha sido gentilmente efectuada por el

Dr Peter Chedraui

La DEXA vs. QUS para prevenir riesgo de fractura

Un total de 2341 mujeres postmenopáusicas fueron reclutadas en cinco centros de Italia durante 2006 y 2007 para la medición cuantitativa por ultrasonido (QUS) de las falanges como parte de un programa de cribado de osteoporosis [1]. Dos parámetros ecográficos fueron recogidos: velocidad del sonido dependiente de la amplitud (AD-SoS) y el índice de perfil óseo ultrasónico (UBPI). Se contactaron nuevamente a las mujeres en el 2010 (n = 2211) y se les preguntó acerca de la ocurrencia de fractura durante el período transcurrido desde la medición QUS anterior. La edad media de las mujeres reclutadas fue 60.9 ± 10.0 años, la edad promedio de ocurrencia de la menopausia fue de 49.3 ± 4.4 años, y el índice de masa corporal (IMC) promedio fue 26.5 ± 4.6 kg/m2. Durante el periodo de 3 años ocurrieron un total de 108 nuevas fracturas osteoporóticas mayores, de las cuales 23 fueron de cadera y 51 fueron fracturas vertebrales. El riesgo relativo (RR) por disminución de desviación estándar (SD) para las fracturas mayores fue 1.77 (intervalo de confianza (IC) 95% 1.59–1.97) para el AD-SoS y 2.06 (IC 95% 1.78–2.37) para UBPI. Cuando se corrigió para la edad, el IMC y la edad de la menopausia, los RRs siguieron siendo significativos e iguales a 1.44 (IC 95%: 1.26–1.65) para el AD-SoS y 1.67 (IC 95% 1.39–2.00) para UBPI. El RR de fracturas vertebrales fue de 1.63 (IC 95% 1.41–1.88) para el AD-SoS y 1.73 (IC 95% 1.44–2.08) para UBPI. El RR de fracturas de cadera fue de 1.92 (IC 95%: 1.55-2.37) para AD-SoS y 2.68 (IC 95% 1.86-3.86) para UBPI. Por lo tanto, este estudio demostró que los parámetros ecográficos AD-SoS y UBPI fueron capaces de significativamente predecir futuras fracturas mayores en una cohorte prospectiva de más de 2000 mujeres postmenopáusicas.

Comentario

El ultrasonido cuantitativo (QUS) de hueso proporciona información no sólo acerca de la densidad, pero también de la arquitectura y elasticidad. Se trata de una técnica libre de radiación, relativamente barata y fácilmente transportable. Las mediciones realizadas en los dedos toman sólo unos minutos. Teóricamente, parece ser una modalidad ideal para evaluar la resistencia ósea; sin embargo, la absorptiometría de rayos X de doble fotón (DEXA), un examen mucho más caro y consumidor de tiempo, es el estándar de oro recomendado por las autoridades sanitarias y directrices y es un importante componente del FRAX una herramienta de evaluación de riesgo [2,3]. Podría haber varias razones para explicar la inferioridad existente del QUS frente a la tradicional medición DEXA. Los exámenes QUS pueden ser realizados en varios sitios, lo que plantea la interrogante de si las mediciones en diferentes sitios periféricos (talón, dedo, muñeca) son similares en cuanto a sus valores predictivos de fracturas vertebrales y de cadera. Otros argumentos se relacionan a la exactitud del QUS cuando se prueba frente a frente con la DEXA, y a su eficacia, tanto como una herramienta de detección y de seguimiento de las consecuencias del tratamiento, en comparación con la DEXA. El presente estudio demostró una buena correlación entre el riesgo de fractura de cadera y QUS de falange [1], mientras que un reciente meta-análisis llegó a conclusiones similares en estudios que empleaban QUS de talón [4]. Investigando hombres y mujeres con densidad ósea no osteoporótica (DEXA T-score > -2.5) durante 7-años de seguimiento mostró que el QUS basal de calcáneo se correlacionó con el riesgo futuro de fracturas [5]. Albanese y colegas encontraron que el QUS de falange mostró la misma capacidad que la densidad mineral ósea (DMO) de columna lumbar para discriminar mujeres con o sin fracturas vertebrales y predecir riesgo de fractura [6]. Sin embargo, otro estudio reciente [7] cuestionó el uso de QUS en lugar del DEXA, indicando que "basándose en el análisis de siete estudios, se concluye que el QUS del calcáneo todavía no se puede utilizar para confirmar el diagnóstico de osteoporosis mediante la comparación de los resultados con los de los pacientes que ya habían recibido un diagnóstico basado en la DEXA”. Todas las publicaciones pertinentes ponen sobre el tapete la creencia de que, con la mejora de la tecnología QUS, la precisión de estos exámenes será mucho mejor y potencialmente coincidirá con la de la DEXA. Quizás la mejor descripción de la situación actual del QUS, que fue incrustada en la declaración actualizada de la USPSTF [2], es que "el QUS del calcáneo predice fracturas del cuello femoral, cadera y columna vertebral tan eficazmente como la DEXA”. Sin embargo, los actuales criterios de diagnóstico y tratamiento de la osteoporosis se basan en mediciones DEXA únicamente y los criterios basados en la QUS o una combinación de QUS y DEXA no se han definido.

Amos Pines

Department of Medicine T, Ichilov Hospital, Tel-Aviv, Israel

References

  1. Guglielmi G, Rossini M, Nicolosi MG, et al. Three-year prospective study on fracture risk in postmenopausal women by quantitative ultrasound at the phalanges. J Clin Densitom 2012 Aug 15. Epub ahead of print.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22901551

  2. US Preventive Services Task Force. Screening for osteoporosis: US preventive services task force recommendation statement. Ann Intern Med 2011;154:356-64.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21242341

  3. McCloskey E, Kanis JA. FRAX updates 2012. Curr Opin Rheumatol 2012;24:55460.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22820516

  4. Moayyeri A, Adams JE, Adler RA, et al. Quantitative ultrasound of the heel and fracture risk assessment: an updated meta-analysis. Osteoporos Int 2012;23:143-53.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22037972

  5. Chan MY, Nguyen ND, Center JR, Eisman JA, Nguyen TV. Quantitative ultrasound and fracture risk prediction in non-osteoporotic men and women as defined by WHO criteria. Osteoporos Int 2012 Aug 10. Epub ahead of print.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22878531

  6. Flater M, Bittar CK, Zabeu JL, Carneiro AC. Review of comparative studies between bone densitometry and quantitative ultrasound of the calcaneus in osteoporosis. Acta Reumatol Port 2011;36:327-35.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22472924

  7. Albanese CV, Cepollaro C, de Terlizzi F, Brandi ML, Passariello R. Performance of five phalangeal QUS parameters in the evaluation of gonadal-status, age and vertebral fracture risk compared with DXA. Ultrasound Med Biol 2009;35:537-44.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19097682

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