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Date of release: 29 April, 2013 (Abril 29, 2013)

Peripheral arterial disease and menopause

Looking at the cardiovascular system, it is clear that the heart has been extensively investigated and discussed in regard to the effects of menopause on the one hand, and hormone therapy (HT) on the other hand. But the area of peripheral arterial disease (PAD) in this respect has received much less attention. In a new cross-sectional study on 887 women aged 52–81 years, reproductive parameters were obtained by standardized interviews, and PAD was assessed by measuring non-invasively the ankle-brachial index (using a cut-off value of 0.9) and by assessing the presence of claudication using the Edinburgh questionnaire [1]. The only significant associations with the presence of PAD were later age at menarche (> 15 years) compared to age at menarche between 12 and 15 years (odds ratio (OR) 0.48; 95% confidence interval (CI) 0.24–0.98), and the presence of hot flushes (OR 2.09; 95% CI 1.11–3.92). Other reproductive parameters, such as parity, age at menopause, time since menopause, duration of fertility, ever use or current use of HT, ever use of oral contraceptives, history of hysterectomy, bilateral oophorectomy and depressive mood in relation to menopausal transition showed no significant association with PAD.

Enfermedad arterial periférica y menopausia

En la evaluación del sistema cardiovascular, está claro que el corazón ha sido ampliamente investigado y discutido en lo que respecta a los efectos de la menopausia por una parte, y de la terapia hormonal (TH) por otra parte. Sin embargo, en este sentido el área de la enfermedad arterial periférica (EAP) ha recibido mucha menos atención. En un estudio nuevo de corte transversal en 887 mujeres de 52 a 81 años, se obtuvieron parámetros reproductivos mediante entrevistas estandarizadas, y la EAP se evaluó mediante la medición no invasiva del índice tobillo-brazo (con un valor de corte de 0.9) y la evaluación de la existencia de claudicación utilizando el cuestionario de Edimburgo [1]. Las únicas asociaciones significativas con EAP fueron: edad más tardía de la menarquia (> 15 años) en comparación con una edad de menarquia entre los 12 y 15 años (odds ratio (OR) 0.48, intervalo de confianza (IC) del 95% 0.24–0.98), y la presencia de bochornos (OR 2.09, IC 95% 1.11–3.92). No hubo asociación significativa de EAP con otros parámetros reproductivos tales como paridad, edad de menopausia, tiempo de menopausia, duración de fertilidad, uso actual o alguna vez de TH, alguna vez uso de anticonceptivos orales, antecedente de histerectomía, de ooforectomía bilateral y de estado de ánimo depresivo en relación con la transición menopáusica.

Comment

Despite the importance of obtaining more data on any association between PAD and menopause-related parameters, the study of Stöckl and colleagues [1] has many defaults in my eyes. First, too many parameters were evaluated, making the necessary statistical adjustments more problematic. Second, it is not quite clear what the definition of hot flushes actually was. The Methods section reads as follows: ‘women were asked about the presence of two symptoms of the menopausal transition: hot flushes and depressive mood.’ Since the mean age of the cohort was around 65 years, and the percentage of women reporting on flushes was 44–50%, I guess that any frequency/severity of flushes in the past or present was graded just as one category, comparing those with any to those with no history of flushes or current flushes. This may be faulty in view of relevant data on coronary artery disease (CAD). There is a clear association between CAD and hot flushes, although results from various studies were not uniform. As an example, data from the WHI observational study showed that total cardiovascular events and mortality due to myocardial infarction were lower in women reporting early vasomotor symptoms, but higher in those with late vasomotor symptoms [2]. The WHI clinical trial reached similar conclusions: ‘Risk factors for CAD tended to be more adverse in the women with vasomotor symptoms in each age group. The higher risks for CAD events in women more distant from menopause appeared to be concentrated in the small subset of women with moderate or severe vasomotor symptoms’ [3]. In contrast, in the subset of the WHI clinical study (50–59 years old, estrogen-alone arm), it was found that a history of any vasomotor symptom was significantly associated with reduced odds for coronary artery calcifications independent of traditional cardiovascular disease risk factors and other relevant covariates [4].
 
What do we know of PAD in postmenopausal women? Age is probably the most powerful risk factor, with a prevalence of 3% in women less than 60 years old, but mounting to 15–20% in women older than 70 years [5]. Whether or not males have a higher risk than females is questionable. Data are also inconsistent because of the multifactorial pathophysiological mechanisms, and the various inclusion criteria and definitions of PAD (affected carotid arteries? lower extremity arteries? abdominal aneurysm? all?). Several major studies have addressed the potential contribution of postmenopausal HT. Rockman and colleagues analyzed a prospective database of 847,982 women (half reported on hormone use, mean age 64 years) who underwent voluntary vascular screening [6]. Despite the increased prevalence of several atherosclerotic risk factors among women who used hormones, they were significantly less likely to have PAD than non-users of HT (3.3% vs. 4.1%, p < 0.001). Multivariate analysis adjusting for age, race, and medical co-morbidities that predispose toward the development of atherosclerosis confirmed HT was independently associated with a decreased risk of PAD (OR 0.8, 95% CI 0.78–0.82). In the three large US randomized, placebo-controlled trials on HT, results were not statistically significant and not uniform in direction [5,7]. In the HERS study (women with established CAD, mean age 64 years, 4-year follow-up), those who used a continuous combined conjugated equine estrogen–medroxyprogesterone (CEE–MPA) regimen demonstrated a relative hazard for all types of PAD (aortic, carotid, and lower extremity) of 0.87 (95% CI 0.66–1.44); In the WHI CEE–MPA arm (healthy women, mean age 63 years, 5.6-year follow-up), the hazard ratio for all peripheral arterial events (including aortic and carotid disease) was 0.89 (95% CI 0.63–1.25). However, in the CEE-alone arm of the WHI trial (healthy women, mean age 64 years, 7-year follow-up), the corresponding values for hazard ratio were opposite and almost reached significance: 1.32, 95% CI 0.99–1.77. Overall, it seems that, unlike the case with the heart, postmenopausal HT provides no protection against peripheral arterial events.

Comentario

A pesar de la importancia de obtener más datos sobre cualquier tipo de asociación entre EAP y parámetros relacionados a la menopausia, a mi parecer, el estudio de Stöckl y colegas [1] tiene muchos defectos. Primero, se evaluaron demasiados parámetros, haciendo más problemáticos los ajustes estadísticos necesarios. Segundo, no es muy claro cuál fue la definición exacta de bochornos. La sección de Métodos dice lo siguiente: ‘A las mujeres se les preguntó acerca de la presencia de dos síntomas de la transición menopáusica: bochornos y estado de ánimo depresivo’. Considerando que la edad media de la cohorte era de alrededor de 65 años, y que el porcentaje de mujeres que reportó bochornos fue 44–50%, supongo que cualquier frecuencia/gravedad de los bochornos en el pasado o en el presente se clasificó por igual en una sola categoría, comparando aquéllas con algún bochorno versus el nunca haber tenido bochornos o actualmente sí. Esto puede ser imperfecto en vista de los datos relevantes sobre enfermedad arterial coronaria (EAC). Existe una clara asociación entre EAC y bochornos, aunque los resultados de diversos estudios no fueron uniformes. A modo de ejemplo, los datos del estudio observacional WHI mostraron que los eventos cardiovasculares totales y la mortalidad por infarto de miocardio fueron menores en las mujeres que informaron síntomas vasomotores tempranos, y mayores en aquéllas con síntomas vasomotores tardíos [2]. El estudio WHI llegó a conclusiones similares: ‘Los factores de riesgo para EAC tendían a ser más adversos en cada grupo de edad en las mujeres con síntomas vasomotores. Los riesgos mayores para eventos de EAC en mujeres más alejadas de la menopausia parecen estar concentrados en el pequeño subgrupo con síntomas vasomotores moderados o graves’ [3]. En contraste, en el subgrupo del estudio clínico WHI (mujeres entre 50–59 años de edad, brazo del ensayo con estrógenos solos), se encontró que la historia de cualquier síntoma vasomotor se asoció con una reducción significativa de la probabilidad de tener calcificaciones de las arterias coronarias, independiente de los factores de riesgo cardiovasculares tradicionales y de otras variables pertinentes [4]. ¿Qué sabemos de la EAP en mujeres posmenopáusicas? La edad es probablemente el factor de riesgo más importante, con una prevalencia del 3% en mujeres menores de 60 años de edad, llegando a un 15–20% en mujeres mayores de 70 años [5]. Si los hombres o no tienen mayor riesgo que las mujeres o no es un hecho cuestionable. Los datos son inconsistentes también debido a mecanismos fisiopatológicos multifactoriales y a los diversos criterios de inclusión y definiciones de EAP (¿afectación de las arterias carótidas? ¿de las arterias de las extremidades inferiores? ¿aneurisma abdominal? ¿todas?). Varios grandes estudios han abordado la posible contribución de la TH posmenopáusica. Rockman y colegas analizaron una base de datos prospectiva de 847,982 mujeres (la mitad informó sobre uso de hormonas, edad promedio 64 años) quienes se sometieron a una evaluación de tamizaje vascular voluntaria [6]. A pesar de la prevalencia aumentada de varios factores de riesgo ateroscleróticos entre las mujeres que usaron hormonas, éstas tuvieron una significativa menor probabilidad de tener EAP que las no usuarias de TH (3.3% vs 4.1%, p < 0.001). El análisis multivariado ajustado por edad, raza y comorbilidades médicas que predisponen al desarrollo de aterosclerosis confirmó que la TH se asocia de forma independiente con un menor riesgo de EAP (OR 0.8, IC 95% 0.78–0.82). En los tres grandes ensayos aleatorizados, controlados contra placebo, sobre TH realizados en Estados Unidos, los resultados no fueron estadísticamente significativos ni uniformes en la tendencia [5,7]. En el estudio HERS (mujeres con EAC establecida, edad promedio 64 años, 4 años de seguimiento promedio), aquéllas que usaron un esquema combinado continuo de estrógenos equinos conjugados–medroxiprogesterona (ECE-AMP) mostraron un riesgo relativo de 0.87 para todos los tipos de EAP (aórtica, carotídea, y de extremidades inferiores) (IC 95% 0.66–1.44). En el brazo ECE-AMP del estudio WHI (mujeres sanas, edad promedio 63 años, 5.6 años de seguimiento promedio), la razón de riesgo para todos los eventos arteriales periféricos (incluyendo enfermedad aórtica y carotídea) fue 0.89 (IC 95% 0.63–1.25). Sin embargo, en el brazo de ECE solo del estudio WHI (mujeres sanas, edad promedio 64 años, 7 años de seguimiento promedio), los valores correspondientes para cociente de riesgo fueron opuestos y casi alcanzaron significancia: 1.32, IC 95% 0.99–1.77. En global, parece que, a diferencia del caso del corazón, la TH posmenopáusica no proporciona protección contra eventos arteriales periféricos.

Amos Pines


Department of Medicine T, Ichilov Hospital, Tel-Aviv, Israel



    References

  1. Stöckl D, Döring A, Thorand B, et al. Reproductive factors and its association with peripheral arterial disease in women aged 5281 years: The KORA F4 study. Atherosclerosis 2013 Feb 5. Epub ahead of print.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23466069

  2. Szmuilowicz ED, Manson JE, Rossouw JE, et al. Vasomotor symptoms and cardiovascular events in postmenopausal women. Menopause 2011;18:60310.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21358352

  3. Rossouw JE, Prentice RL, Manson JE, et al. Postmenopausal hormone therapy and risk of cardiovascular disease by age and years since menopause. JAMA 2007;297:1465-77.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17405972

  4. Allison MA, Manson JE, Aragaki A, et al. Vasomotor symptoms and coronary artery calcium in postmenopausal women. Menopause 2010;17:1136-45.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20651617

  5. Vavra AK, Kibbe MR. Women and peripheral arterial disease. Womens Health (Lond Engl) 2009;5:669-83.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19863470

  6. Rockman CB, Maldonado TS, Jacobowitz GR, Adelman MA, Riles TS. Hormone replacement therapy is associated with a decreased prevalence of peripheral arterial disease in postmenopausal women. Ann Vasc Surg 2012;26:411-18.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22285341

  7. Mazhari R, Hsia J. Prevalence, clinical significance, and management of peripheral arterial disease in women: is there a role for postmenopausal hormone therapy? Vasc Health Risk Manag 2005;1:111-17.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17315397