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Date of release: 11 February, 2013 (Febrero 11, 2013)

Plant estrogens for menopause – the pros and cons


In 1999 the US Food and Drug Administration approved the health claim that daily consumption of soy is effective in reducing the risk of coronary artery disease, with a subsequent rapid and profound impact on the prevalence of soy products. Concerns related to the risk of hormone therapy (HT) have prompted even more of an increase in the use of natural alternatives to estrogens. About 84% of US consumers perceive soy as healthy and 32% consume soy products at least once a month [1]. Within ten major European countries, the mean total phytoestrogen intake in women was reported to be highest in a UK health-conscious group (21.1 mg/day) and lowest with 1.06 mg in Greece and 1.0 mg in Spain [2].


 


Phytoestrogens are naturally occurring plant compounds that are structurally and/or functionally similar to mammalian estrogens and their metabolites. Most phytoestrogens are phenolic compounds, of which isoflavones and the coumestans are the most widely investigated. Isoflavones are present in berries, wine, grains and nuts, but are most abundant in soybeans and other legumes. Coumestans are enriched in alfalfa and clover sprouts. The lignans are another major class, constituting components of plant cell walls and found in many fiber-rich foods such as berries, seeds (particularly flaxseeds), grains, nuts and fruits.  


 


Enzymatic metabolic conversion of these compounds in the gut results in the formation of heterocyclic phenols. Isoflavones generate aglycones, genistein and daidzein, lignans the secoisolariciresinol, and coumestans convert to coumestrol. All of these compounds structurally resemble estrogen and have weak estrogenic activity. Hence the term phytoestrogens, all of which are selective estrogen receptor modulators and have tissue-specific estradiol-agonistic or -antagonistic effects.


 


In a recent review in the Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, Bedell, Nachtigall and Naftolin [3] have extensively elaborated the most current research on the efficacy of phytoestrogens and their specific effects on climacteric symptoms – the vasomotor ones, vaginal atrophy, insomnia and osteoporosis in particular.


 


After detailed listing of clinical outcomes, the authors arrived at the following conclusions:


1. Regarding hot flushes, more recent publications demonstrate an improvement in symptoms, especially in intensity, with isoflavone use. Most promising are the results of combinations of isoflavones and lignans (Femarelle® ), which apparently act synergistically, as isoflavones are absorbed early while the action of lignans is delayed.


2. Femarelle®  is similarly promising in terms of vulvovaginal atrophy; isoflavones also have a positive effect on vaginal epithelium after prolonged therapy.


3. Regarding benefits for sleep and cognition, studies are limited but isoflavones appear to have demonstrated moderate benefit.


4. As to bone health, positive effects are seen, although preferentially on lumbar spine.


5. Prolonged use of isoflavones, especially during adolescence, apparently correlates with a decreased risk of breast cancer. Increased risks been not been demonstrated in current breast cancer patients or survivors.


6. Endometrial cancer risk has not been noted to increase during the use of any phytoestrogen. 


7. Recent trials of Femarelle® , unlike HT, demonstrated a lack of hypercoagulability, making phytoestrogens a more appealing option for thrombophilic and older patients.

Estrógenos de plantas para la menopausia – Los pros y los contras

En 1999, la Administración de Medicamentos y Alimentos de EE.UU aprobó el petitorio de salud de que el consumo diario de soya es eficaz para reducir el riesgo de enfermedad coronaria arterial, con un impacto posterior, rápido y profundo en la prevalencia de los productos de soya. Las preocupaciones relacionadas a los riesgos de la terapia hormonal (TH) han llevado incluso a un mayor incremento en el uso de alternativas naturales a los estrógenos. Alrededor del 84% de los consumidores estadounidenses consideran a la soya saludable y el 32% consume productos de soya por lo menos una vez al mes [1]. En diez importantes países de Europa, se reportó que la ingesta promedio de fitoestrógenos en mujeres, fue muy alta en un grupo pro-salud en el Reino Unido (21.1 mg/día) y el más bajo, con 1.06 mg en Grecia y 1.0 mg en España [2]. Los fitoestrógenos son componentes naturales de plantas que son estructural y/o funcionalmente similares a los estrógenos de mamíferos y sus metabolitos. La mayoría de los fitoestrógenos son compuestos fenólicos, de los cuales las isoflavonas y los coumestanos son los más investigados. Las isoflavonas están presentes en bayas, vino, cereales y frutos secos, pero son más abundantes en la soya y otras legumbres. Los coumestanos se encuentran en la alfalfa y los brotes de trébol. Los lignanos son otro grupo importante de componentes que constituyen las paredes celulares de las plantas y se encuentra en muchos alimentos ricos en fibra como bayas, semillas (especialmente semillas de lino), granos, nueces y frutas. La conversión metabólica enzimática de estos compuestos en el intestino, resultan en la formación de fenoles heterocíclicos. Las isoflavonas generan agliconas, genisteína y daidzeína; los lignanos generan secoisolariciresinol y los coumestanos se convierten en coumestrol. Todos estos compuestos se asemejan estructuralmente al estrógeno y tienen una débil actividad estrogénica. Por lo tanto se los engloba con el término de fitoestrógenos, todos los cuales son moduladores selectivos de receptores estrogénicos y tienen efectos estradiol-agonista o antagonista, específicos tisulares. En una revisión reciente en el La Revista de Bioquímica Esteroidea y Biología Molecular, Bedell, Nachtigall y Naftolin [3] han elaborado extensamente la más reciente investigación sobre la eficacia de los fitoestrógenos y sus efectos específicos sobre los síntomas climatéricos – especificamente los sintomas vasomotores: atrofia vaginal, insomnio y de forma particular, la osteoporosis. Después de enlistar de manera detallada los resultados clínicos, los autores llegaron a las siguientes conclusiones: 1. En cuanto a los sofocos, publicaciones más recientes demuestran una mejoría en los síntomas, sobre todo en cuanto a la intensidad de los mismos, con el uso de isoflavonas. Son aun más prometedores los resultados de combinaciones de isoflavonas con lignanos (Femarelle ®), que aparentemente actúan de forma sinérgica, la isoflavonas son absorbidos temprano mientras que la acción de los lignanos es retardada. 2. El Femarelle ® es similarmente prometedor en cuanto a la atrofia vulvovaginal; ya que las isoflavonas también tienen un efecto positivo en el epitelio vaginal después de una terapia prolongada. 3. En cuanto a los beneficios sobre sueño y cognición, los estudios son limitados, pero las isoflavonas parecen demostrar un beneficio moderado. 4. En cuanto a salud ósea, se observan efectos positivos, aunque principalmente en columna lumbar. 5. Al parecer, el uso prolongado de isoflavonas, especialmente durante la adolescencia, se correlaciona con una disminución del riesgo de cáncer de mama. El aumento del riesgo no ha sido demostrado ni en pacientes que al momento tienen cáncer de mama ni en sobrevivientes. 6. No se ha demostrado que aumente el riesgo de cáncer endometrial con el uso de cualquier fitoestrógeno. 7. Estudios recientes de Femarelle ®, a diferencia de la TH, han demostrado una falta de hipercoagulabilidad, haciendo que los fitoestrógenos sean una opción aun más atractiva para pacientes mayores o con trombofilia.

Comment

All of the authors who performed meta-analyses commented on the heterogeneity of the studies. By focusing on studies that only include women who have entered menopause within 1 year, significant benefit for hot flushes is apparent with a combined isoflavone and lignan combination [4]. While soy-based isoflavones are modestly effective in relieving menopausal symptoms, supplements providing higher proportions of genistein or equol may provide more benefits [5]. More clinical studies are needed to compare the outcomes of women whose intestinal bacteria have the ability to convert daidzein to equol (equol producers) with those of women that lack this ability (equol non-producers) in order to determine whether equol producers have greater benefits from soy supplementation [5].  
 
There is evidence in support of the concept that soy might indeed lower the risk of endometrial and ovarian cancer [6] – and perhaps breast cancer? A recent Canadian phytoestrogen database did not reveal any significant association of breast cancer with isoflavones or lignans [7]. A population-based, case–control study in German postmenopausal women evaluated dietary data from about 3000 cases and more than 5000 controls and provided evidence for a reduced postmenopausal breast cancer risk associated with increased consumption of sunflower and pumpkin seeds and soybeans [8].
 
In conclusion, recent data are in support of the statements in the above review. Its authors point to the way in which future studies may be guided. Hot flushes generally diminish over time in frequency and severity without the aid of therapy. This requires studies that only include women who have entered menopause within a short period of time and, consequently, may clarify on some of the published diversity.
 
In broad terms, the safety studies on isoflavones are reassuring [6]. In all of the literature reviewed, only a few minor side-effects were reported. A particular point relates to the association of combined isoflavones and lignans with their lack of a hypercoagulability risk [9]. This would indeed make phytoestrogen combinations appealing for certain patients and appear to serve as an alternative to hormone therapy. In order to develop some specific indications for plant estrogens, however, more focused research on the topic is warranted.

Comentario

Todos los autores que realizaron metanálisis comentaron sobre la heterogeneidad de los estudios. Si se enfoca en estudios que sólo incluyen mujeres que han entrado en menopausia hasta 1 año, se demuestra un beneficio significativo para los sofocos con el uso de una combinación de isoflavonas y lignanos [4]. Mientras que las isoflavonas de soya son moderadamente eficaces en el alivio de síntomas de la menopausia, los suplementos que proporcionan una mayor proporción de genisteína o equol pueden proveer mayores beneficios [5]. Se necesitan más estudios clínicos para comparar los resultados de las mujeres en quienes su flora bacteriana intestinal tienen la capacidad de convertir la daidzeína a equol (productoras de equol) con mujeres que carecen de esta habilidad (no productoras de equol) con el fin de determinar si las productores de equol se benefician de la administración de suplementos de soya [5]. Existe evidencia que respalda el concepto que la soya de hecho podría disminuir el riesgo de cáncer de endometrio y cáncer de ovario [6] – y tal vez hasta el cáncer de mama? Una base de datos de fitoestrógenos en Canadá, no reveló ninguna asociación significativa de cáncer de mama con isoflavonas o lignanos [7]. Un estudio de casos y controles basados en la población de mujeres postmenopáusicas alemanas evaluaron datos de la dieta de cerca de 3000 casos y más de 5000 controles y proveyendo evidencia de una disminución del riesgo de cáncer de mama postmenopáusico asociado a un mayor consumo de girasol y semillas de calabaza y soya [8]. En conclusión, datos recientes apoyan las declaraciones de la revisión arriba descrita. Los autores señalan en la forma en que se deberán llevar a cabo futuros estudios. Generalmente los sofocos van disminuyendo con el tiempo en frecuencia e intensidad sin terapia de apoyo. Esto requiere estudios que sólo incluya a mujeres que han entrado en la menopausia dentro de un corto período de tiempo y, asi se podrá aclarar las diversidad de algunos estudios publicados. En términos generales, los estudios de seguridad acerca de las isoflavonas son tranquilizadores [6]. En toda la literatura revisada, se registraron pocos casos de efectos secundarios, los cuales fueron leves. Un punto importante es la falta de hipercoagulidad que se obtiene con la combinacion de isoflavonas y lignanos [9]. De hecho esto haría que las combinaciones de fitoestrógenos sean aun más atractivas en ciertos pacientes quienes necesitan una terapia alternativa a la hormonal. Para poder establecer indicaciones específicas para el uso de estrógenos de plantas, se deben realizar más estudios específicos.

Hermann P. G. Schneider


University of Muenster, Germany



    References

  1. Piotrowska E, Jakobkiewicz-Banecka J, Wegrzyn G. Different amounts of isoflavones in various commercially available soy extracts in the light of gene expression-targeted isoflavone therapy. Phytother Res 2010;24(Suppl 1):S109-13.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19610046

  2. Zamora-Ros R, Knaze V, Luján-Barroso L, et al. Dietary intakes and food sources of phytoestrogens in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) 24-hour dietary recall cohort. Eur J Clin Nutr 2012;66:932-41.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22510793

  3. Bedell S, Nachtigall M, Naftolin F. The pros and cons of plant estrogens for menopause. J Steroid Biochem Mol Biol 2012 Dec 25. Epub ahead of print.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23270754

  4. Sammartino A, Tommaselli GA, Gargano V, di Carlo C, Attianese W, Nappi C. Short-term effects of a combination of isoflavones, lignans and Cimicifuga racemosa on climacteric-related symptoms in postmenopausal women: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Gynecol Endocrinol 2006;22:646-50.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17145651

  5. North American Menopause Society. The role of isoflavones in menopausal health: report of the North American Menopause Society. Menopause 2011;18:732-53.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21685820

  6. Eden JA. Phytoestrogens for menopausal symptoms: a review. Maturitas 2012;72:157-9.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22516278

  7. Cotterchio M, Boucher BA, Kreiger N, Mills CA, Thompson LU. Dietary phytoestrogen intake lignans and isoflavones and breast cancer risk (Canada). Cancer Causes Control 2008;19:259-72.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17992574

  8. Zaineddin AK, Buck K, Vrieling A, et al. The association between dietary lignans, phytoestrogen-rich foods, and fiber intake and postmenopausal breast cancer risk: a German case-control study. Nutr Cancer 2012;64:652-65.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22591208

  9. Nachtigall MJ, Jessel R, Flaumenhaft R, et al. The selective estrogen receptor modulator DT56a (Femarelle) does not affect platelet reactivity in normal or thrombophilic postmenopausal women. Menopause 2011;18:285-8.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21037489


El siguiente comentario es una traducción de una contribución original en Inglés enviada a los miembros el Octubre 8, 2012. La traducción ha sido gentilmente efectuada por el

Dr Peter Chedraui

Noticia de última hora

Recientemente se presentaron en la reunión del NAMS (Sociedad Norteamericana de Menopausia) los resultados preliminares del Estudio Kronos de Prevención Temprana con Estrógeno (KEEPS) y puesto de inmediato al conocimiento público a través de los medios de comunicación (http://www.news-medical.net/news/20121004/Estrogenprogesterone-treatment-started-soon-after-menopause-appears-safe-and-effective.aspx). El KEEPS fue un ensayo clínico de 4 años de dosis bajas de estrógeno y progesterona cíclica por vía oral o transdérmico (parche) aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo llevado a cabo en mujeres sanas de 42-58 años (edad media 52 años) quienes tenían 3 años de inicio de la menopausia a la aleatorización. Un total de 727 mujeres fueron aleatorizadas a uno de los siguientes tres brazos, junto con progesterona micronizada cíclica (Prometrium®): brazo oral, estrógenos equinos conjugados (EEC) dado como Premarin ®, 0.45 mg/día (una dosis más baja que la de 0.625 mg/día utilizada en la Iniciativa de Salud de las Mujeres (WHI)); brazo transdérmico de estradiol dado por Climara ® parche, 50 mg/día, y un brazo de placebo. Se observó mejora en los sofocos, sudores nocturnos, estado de ánimo, función sexual y densidad ósea con la terapia hormonal (TH) versus placebo. El EEC oral, pero no el estradiol transdérmico, se asoció a un aumento en el colesterol HDL. El grupo oral de EEC tuvo una disminución en el colesterol LDL, pero también un aumento en los niveles de triglicéridos. El estradiol transdérmico tuvo efectos neutros sobre estos biomarcadores. El estradiol transdérmico parece que mejoró la sensibilidad a la insulina, calculado a partir de los niveles de glucosa e insulina como HOMA-IR. Ni el EEC oral ni el estradiol transdérmico afectó significativamente a la presión arterial sistólica o diastólica, en contraste con una dosis más alta de EEC del WHI, que aumentó los niveles de presión arterial. Durante los 48 meses de tratamiento con cualquier tipo de TH frente a placebo, no se observaron efectos evidentes, ya sean beneficiosos o perjudiciales, sobre la progresión de la aterosclerosis evaluada mediante ecografía carotídea y una tendencia no significativa hacia una menor acumulación de calcio en las arterias coronarias. No se observaron diferencias significativas en cuanto a eventos adversos entre los grupos estudiados (cáncer de mama, cáncer de endometrio, infarto de miocardio, ataque isquémico transitorio, ictus, o enfermedad tromboembólica venosa). Sin embargo, los números absolutos de este tipo de eventos fueron sumamente pequeños en los tres grupos de tratamiento, lo que hace imposible extraer conclusiones definitivas. En conclusión, el KEEPS encontró muchos efectos favorables de la TH en mujeres recientemente menopáusicas. Los resultados proveen tranquilidad a las mujeres que son menopáusicas recientes y toman TH a corto plazo para los síntomas de la menopausia. El KEEPS también destaca la necesidad de toma de decisiones individualizadas sobre el uso de TH, dado que la administración oral de EEC y estradiol transdérmico pueden tener diferentes perfiles de efectos y las mujeres diferentes perfiles de síntomas y prioridades para su tratamiento.

Comentario

En la página de inicio del sitio web del estudio KEEPS (http://www.keepstudy.org) se explica la razón de ser del estudio siendo esta: “¿Provee protección significativa contra la ateroesclerosis, el causal principal de ataques cardíacos, el iniciar la THM [terapia hormonal para la menopausia] en mujeres en la transición menopáusica?” En la sección Preguntas y Respuestas, el objetivo está redactado de manera diferente – “Aprender si la THM dado a mujeres sanas temprano en la menopausia podría tener un efecto sobre la progresión de la aterosclerosis, como se indica por los cambios en el tiempo en las imágenes arteriales”. Teniendo en mente el WHI y las diversas críticas sobre la selección de los pacientes y la metodología, el KEEPS apuntaló a un escenario clínico más realista es decir prescripción hormonal a mujeres sintomáticas en la perimenopausia o postmenopausia temprana. De hecho, éste es el perfil típico de las mujeres que acuden a la clínica de la menopausia en la actualidad, y fueron sin duda de gran valor la seguridad y eficacia de buena calidad. Tenga en cuenta que el KEEPS examinó los efectos de dosis de TH más bajas que las dosis del WHI, aunque en mi opinión, las píldoras de EEC de 0.45 mg/día y el parche de 50 μg/día no pueden ser considerados como una verdadera terapia de baja dosis. Sin embargo, los medicamentos del estudio parecen apropiados, ya que las mujeres eran recientemente menopáusicas y sintomáticas, y por lo tanto una baja dosis de TH podría no haber sido lo suficientemente eficaz. La buena noticia es que, en esta cohorte joven, no hubo problemas de seguridad relacionados a la TH. Sin embargo, esperaba un desarrollo más lento de la aterosclerosis carotídea en las usuarias de la hormona, mientras que los resultados fueron neutros a este respecto, a pesar de las beneficiosas alteraciones metabólicas observadas en los brazos de TH (por ej. Menor colesterol y mejor manejo de la glucosa). Esta falta de efecto sobre el ritmo de formación de placa arterial es decepcionante a la luz de datos anteriores en modelos animales y estudios clínicos, pero hay que esperar a la publicación de los resultados completos. Supongo que aun cuando se escogió una variable cardiovascular de resultado secundario (espesor de la pared arterial carotídea) como objetivo principal del estudio, que debería haber permitido resultados estadísticamente significativos en esta relativamente pequeña cohorte joven, estos supuestos desafortunadamente fallaron. La "culpa" por los resultados neutros probablemente recaerá sobre la planificación errónea y consideraciones metodológicas, lo que dejará abierto al debate la cuestión de la potencial cardioprotección por parte de la TH. Como curiosidad, el Dr. Rossouw, un investigador principal del WHI, quien siempre ha mantenido un enfoque negativo de la TH, ya ha sido citado en uno de los sitios web diciendo: “Las mujeres no deben ser sobre tranquilizadas por estos hallazgos. Las mujeres jóvenes todavía pueden enfrentarse a mayor riesgo de accidentes cerebrovasculares debido a coágulos sanguíneos.”

Amos Pines

Department of Medicine T, Ichilov Hospital, Tel-Aviv, Israel

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