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Date of release: 30 July, 2012 (Julio 30, 2012)

Postmenopausal endometriosis – a new dimension


Endometriosis is a chronic gynecological disorder that has been widely viewed as a disease of the premenopausal years. Estrogen dependence is considered central to the development and progression of this disease which normally regresses during the menopause, yet has been thought to affect 2–4% of postmenopausal women. In a review of postmenopausal endometriosis, Bendon and Becker [1] have proposed mechanisms for postmenopausal disease which are compatible with our current understanding of this disease. The authors have suggested that it could persist from the premenopausal period into a woman’s postmenopausal years, due to the progressive nature of premenopausal disease or it could arise de novo in the absence of menstruation. 


 


The authors have presented new evidence which suggests that locally produced estrogen plays a significant role in the pathophysiology of endometriosis. It is possible that endometriosis is a self-perpetuating condition, with the lesions themselves driving local estrogen production. Local PGE2 production further enhances local estradiol production which occurs due to high levels of aromatase and StAR (steroidogenic acute regulatory protein) expression and enzyme activity expressed in stromal cells from endometriotic lesions. Estrogen produced within lesions further promotes disease proliferation and progression through autocrine and paracrine effects, resulting in further inflammation and further PGE2 production, enhancing estrogen synthesis. This theory can explain those cases of postmenopausal endometriosis where a source of excessive circulating estrogen cannot be identified. In such a situation, aromatase inhibitors have been found to be useful in treating postmenopausal disease.  


 


Postmenopausal endometriosis is morphologically similar to premenopausal disease, based on similar distributions of estrogen and progesterone receptors irrespective of age. Thus, endometriotic lesions might have the potential to reactivate when given the appropriate hormonal stimulus. The authors have suggested that excessive obesity, use of phytoestrogens and hormone therapy (HT) can aggravate existing premenopausal disease and also enhance its malignant potential.

Endometriosis postmenopáusica – una nueva dimensión

La endometriosis es un trastorno ginecológico crónico que ha sido ampliamente considerado como una enfermedad de los años premenopáusicos. Dependencia al estrógeno se considera fundamental para el desarrollo y progresión de esta enfermedad que normalmente desaparece durante la menopausia, sin embargo, se piensa que afecta 2–4% de mujeres posmenopáusicas. En una revisión de la endometriosis después de la menopausia, Bendon y Becker [1] han propuesto mecanismos para la enfermedad después de la menopausia que son compatibles con nuestra comprensión actual de esta enfermedad. Los autores han sugerido que podría persistir del período premenopáusico a los años posmenopáusicas de una mujer, debido a la naturaleza progresiva de la enfermedad antes de la menopausia o podría surgir de novo en ausencia de la menstruación. Los autores han presentado nuevas evidencias que sugieren que los estrógenos producidos localmente juegan un papel importante en la fisiopatología de la endometriosis. Es posible que la endometriosis sea una condición que se auto-perpetúa, con las lesiones por sí mismas induciendo la producción local de estrógenos. La producción local de PGE2 estimula aún más la producción local de estradiol que se produce debido a la expresión de altos niveles de la aromatasa y StAR (proteína reguladora aguda esteroideogénica, por sus siglas en inglés: steroidogenic proteína reguladora aguda) y actividad enzimática en las células estromales de las lesiones de endometriosis. El estrógeno producido dentro de las lesiones promueve aún más la proliferación de la enfermedad y la progresión a través de efectos autócrinos y parácrinos, que resulta en inflamación adicional y mayor producción de PGE2, estimulando la síntesis de estrógenos. Esta teoría puede explicar los casos de endometriosis posmenopáusica donde no se puede identificar una fuente excesiva de estrógeno circulante. En tal situación, los inhibidores de la aromatasa se han encontrado de ser útiles en el tratamiento de la enfermedad después de la menopausia. La endometriosis posmenopáusica es morfológicamente similar a la enfermedad premenopáusica, basado en distribuciones similares de receptores de estrógeno y progesterona, independientemente de la edad. Por lo tanto, las lesiones de endometriosis podrían tener el potencial para reactivarse cuando se administra el estímulo hormonal apropiado. Los autores han sugerido que la obesidad excesiva, el uso de los fitoestrógenos y la terapia hormonal (TH) pueden agravar la enfermedad premenopáusica existente y estimular su potencial maligno.

Comment

It is known that the discovery of an endometriotic lesion in a premenopausal woman does not always guarantee progression of disease in the menopause. On the other hand, a previous negative laparoscopy does not always mean that there would be no later development of the disease just prior to the menopause. Evidence suggests that postmenopausal endometriosis can arise in patients with a premenopausal history of the disease. Once established, endometriosis can persist in the presence of low circulating levels of estrogen, as seen in the postmenopausal period. 
 
Postmenopausal disease could be enhanced in the presence of higher circulating levels of estrogen, especially in the form of phytoestrogens and HT. Phytoestrogens have been known to exert estrogenic effects on the uterus, breast and pituitary [2] and support growth of endometriotic deposits [3]. As these are over-the-counter drugs, their use is indiscriminate and could be responsible for perpetuating pre-existing premenopausal endometriosis in the postmenopausal period, when used for relief of menopausal symptoms. Tibolone has been proposed to be a safe treatment in such women, whilst unopposed estrogen therapy was found to reactivate symptoms of pelvic pain and deep dyspareunia [2,4].
 
Endometriosis is in some ways similar to malignant disease. It can cause local and distant metastases and attach to, invade and damage adjacent tissues. The risk of malignant transformation of endometriosis deposits is higher in postmenopausal women [5], especially in women with a long-standing history of ovarian endometriosis [6]. Hence we need to be alert to the possibility of endometriosis in any postmenopausal patient with symptoms of the disease. If endometriosis is confirmed on investigation, a careful follow-up of such women on a long-term basis is necessary for future adverse outcomes. Obesity and unopposed estrogen are two risk factors which have an additional effect for significantly increasing the risk of cancer in endometriosis [7]; hence, combined HT is recommended. HT has more benefits than risks in women who are premenopausal at the time of bilateral oophorectomy. Hence it is important to follow up all patients operated for endometriosis who have been subsequently prescribed HT, on a long-term basis.  
 
The treatment of postmenopausal endometriosis is primarily surgical, but medical treatment may be a future option. GnRH analogues, danazol and progesterone are ineffective in postmenopausal endometriosis as the source of estrogen is not the ovary [8]. Aromatase inhibitors may be a promising new method which could potentially improve symptoms and treat these patients, either as first-line treatment when surgery is contraindicated or as a second-line treatment for recurrences following surgical treatment [9]. Aromatase inhibitors could significantly impair bone mineral density and increase the rate of bone fractures, and hence they need to be supplemented with bisphosphonates.

Comentario

Se sabe que el descubrimiento de una lesión endometriótica en una mujer premenopáusica no siempre garantiza la progresión de la enfermedad en la menopausia. Por otro lado, una laparoscopía negativa anterior no siempre significa que no habría desarrollo posterior de la enfermedad justo antes de la menopausia. La evidencia sugiere que la endometriosis postmenopáusica puede surgir en pacientes con una historia de la enfermedad antes de la menopausia. Una vez establecida, la endometriosis puede persistir en presencia de niveles circulantes bajos de estrógeno, como se ve en la postmenopausia. La enfermedad después de la menopausia podría estimularse más en presencia de mayores niveles circulantes de estrógeno, especialmente en la forma de fitoestrógenos y TH. Se conoce que los fitoestrógenos pueden ejercer efectos estrogénicos en el útero, mama y la hipófisis [2] y apoyar el crecimiento de los depósitos de endometriosis [3]. Como se trata de medicamentos de venta libre, su uso es indiscriminado y podría ser responsable de la perpetuación de la endometriosis preexistente antes de la menopausia en la postmenopausia, cuando se utiliza para el alivio de los síntomas menopáusicos. Se ha propuesto a la tibolona como un tratamiento seguro en estas mujeres, mientras que se ha encontrado que la terapia con estrógeno sin oposición puede reactivar los síntomas de dolor pélvico y dispareunia profunda [2,4]. La endometriosis es en cierto modo similar a una enfermedad maligna. Puede causar metástasis locales y a distancia y se unen a, invaden y dañan los tejidos adyacentes. El riesgo de transformación maligna de los depósitos de endometriosis es mayor en mujeres postmenopáusicas [5], sobre todo en mujeres con antecedentes de larga data de endometriosis ovárica [6]. Por lo tanto, tenemos que estar alerta ante la posibilidad de endometriosis en cualquier paciente postmenopáusica con síntomas de la enfermedad. Si la endometriosis se confirma durante la investigación, es necesario un cuidadoso seguimiento a largo plazo de estas mujeres necesaria para evitar futuros resultados adversos. La obesidad y el uso de estrógenos sin oposición son dos factores de riesgo que tienen un efecto adicional para aumentar significativamente el riesgo de cáncer en endometriosis [7]; por lo que, se recomienda la TH combinada. La TH tiene más beneficios que riesgos en mujeres que son premenopáusicas al momento de la ooforectomía bilateral. Por lo tanto es importante hacer un seguimiento de todos los pacientes operados de endometriosis que posteriormente se les ha prescritos TH, especialmente a largo plazo. El tratamiento de la endometriosis después de la menopausia es principalmente quirúrgico, pero el tratamiento médico puede ser una opción a futuro. Los análogos de la GnRH, danazol y la progesterona son ineficaces en la endometriosis postmenopáusica ya que la fuente de estrógeno no es el ovario [8]. Los inhibidores de la aromatasa pueden ser un método prometedor que podría mejorar los síntomas y el tratamiento de estos pacientes, ya sea como tratamiento de primera línea cuando la cirugía está contraindicada o como tratamiento de segunda línea para las recidivas tras el tratamiento quirúrgico [9]. Los inhibidores de la aromatasa podrían afectar significativamente la densidad mineral ósea y aumentar la tasa de fracturas de hueso, y por lo tanto necesitan ser complementados con bisfosfonatos.

Duru Shah


Director Gynaecworld, The Center for Womens Health and Fertility, Mumbai, India



    References

  1. Bendon CL, Becker CM. Potential mechanisms of postmenopausal endometriosis. Maturitas 2012;72:214-19.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22607814

  2. Rattanachaiyanont M, Tanmahasamut P, Angsuwatthana S, et al. Hormonal replacement therapy in surgical menopause with underlying endometriosis. J Med Assoc Thai 2003;86:702-7.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12948267

  3. Cotroneo MS, Lamartiniere CA. Pharmacologic, but not dietary, genistein supports endometriosis in a rat model. Toxicol Sci 2001;61:68-75.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11294976

  4. Fedele L, Bianchi S, Raffaelli R, Zanconato G. Comparison of transdermal estradiol and tibolone for the treatment of oophorectomized women with deep residual endometriosis. Maturitas 1999;32:189-93.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10515676

  5. Cumiskey J, Whyte P, Kelehan P, Gibbons D. A detailed morphologic and immunohistochemical comparison of pre and postmenopausal endometriosis. J Clin Pathol 2008;61:455-9.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17908802

  6. Brinton LA, Gridley G, Persson I, et al. Cancer risk after a hospital discharge diagnosis of endometriosis. Am J Obstet Gynecol 1997;176:572-9.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9077609

  7. Zanetta GM, Webb MJ, Li H, Keeney GL. Hyperestrogenism: a relevant risk factor for the development of cancer from endometriosis. Gynecol Oncol 2000;79:18-22.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11006024

  8. Takayama K, Zeitoun K, Gunby RT, et al. Treatment of severe postmenopausal endometriosis with an aromatase inhibitor. Fertil Steril 1998;69:709-13.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9548162

  9. Polyzos NP, Fatemi HM, Zavos A, et al. Aromatase inhibitors in post-menopausal endometriosis. Reprod Biol Endocrinol 2011:9:90.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21693039