Date of release: 18 February, 2013 (Febrero 18, 2013)
SERMs, vulvovaginal atrophy and breast cancer
Introduction
SERMs, atrofia vulvovaginal y cáncer de mama
Una revisión reciente [1] fue intrigante, ya que trajo de nuevo a nuestra atención la búsqueda de una molécula deseada que debería tener óptimas características duales: Por un lado, inducir efectos similares al estrógeno sobre síntomas relacionados con la menopausia, y por otro, evitando los efectos potencialmente graves de la terapia hormonal postmenopáusica. Aquí un resumen de esta revisión: La atrofia vulvovaginal (VVA) en pacientes postmenopáusicas con cáncer de mama tiene un impacto significativo en la calidad de vida. Mientras que la etiología de la VVA está relacionada principalmente a los bajos niveles de estrógeno visto en la menopausia, las mujeres con cáncer de mama tienen un riesgo añadido de VVA inducida por una combinación de quimioterapia, terapia hormonal, y la menopausia. El ospemifeno es un nuevo modulador selectivo del receptor de estrógeno, no hormonal (SERM) derivado del trifeniletileno, que es eficaz en el tratamiento de la VVA en mujeres postmenopáusicas. Aunque otros SERMs tienen efectos antagonistas sobre la vagina, el ospemifeno ejerce un efecto similar al estrógeno en el epitelio vaginal. La revisión se centra en datos que demuestran la actividad anti-estrogénica del ospemifeno en varios originales modelos animales de cáncer de mama, y las implicaciones de utilizar ospemifeno en pacientes con cáncer de mama que sufren de VVA.
Comment
Comentario
Dos medicamentos – tamoxifeno y raloxifeno, ambos SERMs – están actualmente aprobados para la quimioprevención del cáncer de mama. La aprobación para la prevención con tamoxifeno se remonta a 1998, después de los resultados del Estudio de Prevención del Cáncer de Seno (BCPT) [2] que mostraron una reducción del 49% en la incidencia de cáncer de mama invasivo de receptor-positivo para estrógeno en mujeres de alto riesgo. Del mismo modo, el raloxifeno, un SERM utilizado para el tratamiento de la osteoporosis, redujo el riesgo de cáncer de mama en un 50%, según el Estudio del Tamoxifeno y Raloxifeno (STAR) [3]. El estudio STAR, que comparó el tamoxifeno con el raloxifeno demostró que el raloxifeno es tan eficaz como el tamoxifeno para reducir el riesgo de cáncer de mama invasivo. Sobre la base de este resultado, la Administración de Drogas y Alimentos de EE.UU aprobó el raloxifeno para la prevención del cáncer de mama en el 2007. Así que este es el lado positivo de la prevención del cáncer de estos medicamentos, mientras que un aspecto negativo se describió en relación con el cáncer endometrial. El riesgo de cáncer de endometrio aumentó después de la terapia con tamoxifeno para el cáncer de mama invasivo [4]. La tasa de riesgo anual a través de todo el seguimiento fue de 0.2/1000 en el grupo placebo y 1.6/1000 en el grupo aleatorizado, tratado con tamoxifeno; el riesgo relativo de cáncer endometrial para este último contra el primer grupo fue de 7.5. Las tasas fueron 84% menores en el grupo tratado con raloxifeno que en el grupo tratado con tamoxifeno. Al final del día, sin embargo, dado que el beneficio superó el riesgo, el problema de cáncer de útero no impidió la aprobación para la indicación de la prevención del cáncer de mama. Los SERM anteriormente mencionados pueden inducir o empeorar los síntomas de la menopausia, en cierta medida debido a sus propiedades antiestrogénicas. Como ejemplo, un estudio que investigó las consecuencias de cambiar de estradiol transdérmico de largo plazo a raloxifeno, encontró que se produjo un empeoramiento de la atrofia vaginal, evaluada por el índice de maduración vaginal, aunque no fue clínicamente percibido por los pacientes [5]. Sin embargo, se registraron aumentos en la dispareunia e incontinencia de orina, y molestias menopáusicas relacionadas con síntomas vasomotores empeoraron en el grupo tratado con raloxifeno y persistieron durante todo el período de estudio. El desarrollo del nuevo SERM, ospemifeno, fue el resultado de sus innovadores efectos similares al estrógeno en la atrofia vaginal. Los datos de ensayos clínicos de fase I y fase II revelaron que el ospemifeno estaba teniendo un efecto estrogénico favorable en el epitelio vaginal y efectos clínicamente insignificantes sobre el endometrio, y por lo tanto el objetivo de la fase III de desarrollo se convirtió en el tratamiento de la atrofia vulvovaginal postmenopáusica [6]. Este estudio aleatorizado, doble ciego, de fase III (n = 826) reclutó a mujeres postmenopáusicas con 5% o menos de células superficiales en el frotis vaginal (índice de maduración), pH vaginal mayor de 5.0, y por lo menos uno síntoma moderado o severo de atrofia vulvovaginal. Después de 12 semanas de uso, el ospemifeno fue estadística y significativamente superior al placebo en la inducción de cambios positivos en cada uno de los parámetros anteriormente mencionados a una dosis de 60 mg. El ospemifeno fue bien tolerado y demostró un perfil favorable de seguridad. Los sofocos fueron reportados en un 8% de las mujeres en el grupo de estudio activo, frente a 3% en el grupo placebo; los cambios correspondientes de la línea de base en cuanto al espesor endometrial fueron 0.72 mm y -0.02 mm. Así que ahora tenemos un medicamento oral pronto a ser aprobado para una situación que se ha tratado tradicionalmente a nivel local en lugar de sistémico. La pregunta interesante es si este nuevo SERM tendrá un efecto quimiopreventivo sobre cáncer de mama similar al tamoxifeno o raloxifeno. La nueva revisión de Wurz y colegas [1] es alentadora, al menos desde la perspectiva de los datos en animales. La conclusión de los autores es que el ospemifeno no tiene ningún efecto estimulante o agonista estrogénico sobre el tejido mamario a una dosis equivalente a los 60 mg designados en los seres humanos. De hecho, los datos preclínicos señalan hacia propiedades antiestrogénicas similares a los SERM más antiguos. Teniendo en cuenta la alta incidencia de atrofia vaginal y asociados problemas de calidad de vida en pacientes con cáncer de mama, y las actuales y disponibles soluciones terapéuticas sub-óptimas, un nuevo SERM que combina protección de mama y protección ósea con efectos positivos sobre el epitelio vaginal, y con insignificantes problemas uterinos o vasomotores, parece ser el medicamento ideal. Sea o no que ospemifeno resulte ser ese candidato, el tiempo y estudios futuros lo dirá.
References
El siguiente comentario es una traducción de una contribución original en Inglés enviada a los miembros el Octubre 15, 2012. La traducción ha sido gentilmente efectuada por el
Dr Peter Chedraui
Por muchos años se ha usado la terapia con testosterona en mujeres posmenopáusicas. Sin embargo, sigue siendo un tema polémico y pocos productos están diseñados específicamente para su uso en mujeres. Hay muchos beneficios potenciales del reemplazo con testosterona. Mejorías en la función sexual, el estado de ánimo, la cognición, la densidad ósea y la calidad de vida han sido todas demostradas y la testosterona incluso ha mostrado mejorar la resultante en mujeres con insuficiencia cardiaca congestiva [1-3]. A pesar de estos beneficios potenciales, muchas autoridades de regulación siguen sin estar convencidos de los datos de seguridad disponibles en la actualidad, en especial al respecto de mama y sistema cardiovascular. Una revisión publicada recientemente [4] analiza datos actualizados sobre la terapia de testosterona después de la menopausia, con especial atención en los efectos de la testosterona sobre mama, endometrio y la salud cardiovascular. Hay muchas dificultades inherentes para estudiar los efectos de la testosterona en las mujeres y, por lo tanto, muchos de los datos disponibles tienen deficiencias metodológicas. Por ejemplo, existe preocupación acerca de las limitaciones de las diversas pruebas bioquímicas de medición de la testosterona. También hay dudas de si es que los niveles sistémicos de testosterona representan el verdadero efecto en la mama y el sistema cardiovascular debido a intracrinología del tejido local. Las variaciones del status menopáusico, uso concomitante de terapia hormonal y la fracción de testosterona usada para el análisis pueden limitar las comparaciones entre los estudios. Además, muchos estudios fallan en no ajustar para estradiol, globulina fijadora de hormonas sexuales o índice de masa corporal, todos los cuales pueden tener un profundo efecto sobre factores de riesgo. Es difícil dar una visión definitiva sobre la seguridad a largo plazo de la terapia de testosterona después de la menopausia debido a las limitaciones mencionadas hasta ahora, y la ausencia de datos estándar de oro [4]. Estudios más viejos usando testosterona oral han demostrado un efecto adverso sobre el metabolismo de lípidos, composición corporal y marcadores sustitutos de enfermedad cardiovascular. Existe una tendencia actual de utilizar preparados transdérmicos con un perfil metabólico muy diferente. La testosterona transdérmica no parece afectar los factores de riesgo cardiovascular, tales como la masa corporal, la presión arterial o el metabolismo de lípidos y terapia subcutánea de baja dosis parece tener un efecto beneficioso sobre la función endotelial [5]. Sin embargo, faltan datos sólidos sobre los riesgos cardiovasculares; no hay ensayos controlados aleatorios (ECAs) a largo lazo con suficiente potencia que investiguen los eventos cardíacos con reemplazo transdérmico fisiológico. De igual manera ocurre con cáncer de mama, no hay ECAs con testosterona exógena que investiguen el riesgo de cáncer de mama como una medida de resultado primario, de tal manera que no se pueden extraer conclusiones definitivas. Los estudios observacionales que investigan el riesgo de cáncer de mama han mostrado resultados contradictorios, aunque la mayoría no han mostrado un aumento del riesgo, dos ensayos más antiguos que investigaban los efectos de la testosterona oral mostraron un pequeño riesgo. Datos de estudios aleatorizados y controlados no han mostrado efecto de la testosterona transdérmica sobre marcadores sustitutos de riesgo tales como la proliferación de las células mamarias y la densidad mamográfica.
Los datos disponibles no indican un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular o cáncer de mama con preparados transdérmicos de testosterona y apoyan un movimiento hacia el reemplazo fisiológico [6]. Sin embargo, hay que reconocer que, en ausencia ECAs a gran escala y a largo plazo, las autoridades reguladoras seguirán reacias a aprobar productos androgénicos. No hay productos aprobados para el reemplazo de andrógenos femenino en los EE.UU., y en Europa el parche de testosterona Intrinsa® se retiró recientemente por razones comerciales. Desafortunadamente, el gran estudio cardiovascular LibiGel® [7], ha sido suspendido en forma anticipada, no por cuestiones de seguridad, sino por efectividad. Serán bienvenidos otros estudios, no sólo en mujeres postmenopáusicas, sino también en premenopáusicas y en aquellas que no estén usando concomitante terapia con estrógenos. Sólo el peso de datos acumulados tranquilizadores podrán convencer a los reguladores sobre la eficacia y seguridad de la testosterona en todas estas indicaciones, favoreciendo en el futuro por tanto la concesión de licencias para productos androgénicos femeninos.
Nick Panay
Editor-in-Chief (Europe) Climacteric, Imperial College, London, UKand
Marie Gerval
Research Fellow, Imperial College, London, UKand
Kate Maclaran
Research Fellow, Imperial College, London, UK