Date of release: 18 February, 2013 (Febrero 18, 2013)

SERMs, vulvovaginal atrophy and breast cancer

Introduction

A recent review [1] was intriguing, since it brought again to our attention the search for a desired molecule which should have optimal dual characteristics: inducing estrogen-like effects on menopause-related symptoms on the one hand, but avoiding the potentially serious adverse effects of postmenopausal hormone therapy on the other hand. Here is an Abstract of this review: 

 

Vulvovaginal atrophy (VVA) in postmenopausal breast cancer patients has a significant impact on quality of life. While the etiology of VVA is primarily related to low estrogen levels seen in menopause, women with breast cancer have an added risk of VVA induced by a combination of chemotherapy, hormonal therapy, and menopause. Ospemifene is a new, non-hormonal selective estrogen receptor modulator (SERM) triphenylethylene derivative that is effective in treating VVA in postmenopausal women. Although other SERMs have antagonistic effects on the vagina, ospemifene exerts an estrogen-like effect on the vaginal epithelium. The review focuses on data demonstrating the antiestrogenic activity of ospemifene in several unique breast cancer animal models, and the implications for utilizing ospemifene in patients with breast cancer suffering from VVA.

SERMs, atrofia vulvovaginal y cáncer de mama

Una revisión reciente [1] fue intrigante, ya que trajo de nuevo a nuestra atención la búsqueda de una molécula deseada que debería tener óptimas características duales: Por un lado, inducir efectos similares al estrógeno sobre síntomas relacionados con la menopausia, y por otro, evitando los efectos potencialmente graves de la terapia hormonal postmenopáusica. Aquí un resumen de esta revisión: La atrofia vulvovaginal (VVA) en pacientes postmenopáusicas con cáncer de mama tiene un impacto significativo en la calidad de vida. Mientras que la etiología de la VVA está relacionada principalmente a los bajos niveles de estrógeno visto en la menopausia, las mujeres con cáncer de mama tienen un riesgo añadido de VVA inducida por una combinación de quimioterapia, terapia hormonal, y la menopausia. El ospemifeno es un nuevo modulador selectivo del receptor de estrógeno, no hormonal (SERM) derivado del trifeniletileno, que es eficaz en el tratamiento de la VVA en mujeres postmenopáusicas. Aunque otros SERMs tienen efectos antagonistas sobre la vagina, el ospemifeno ejerce un efecto similar al estrógeno en el epitelio vaginal. La revisión se centra en datos que demuestran la actividad anti-estrogénica del ospemifeno en varios originales modelos animales de cáncer de mama, y las implicaciones de utilizar ospemifeno en pacientes con cáncer de mama que sufren de VVA.

Comment

Two drugs – tamoxifen and raloxifene, both SERMs – are currently approved for chemoprevention of breast cancer. Tamoxifen’s prevention approval dates back to 1998, after results from the Breast Cancer Prevention Trial (BCPT) [2] showed a 49% reduction in the incidence of invasive, estrogen receptor-positive breast cancer in high-risk women. Likewise, raloxifene, a SERM used in osteoporosis treatment, reduced breast cancer risk by 50%, according to the Study of Tamoxifen and Raloxifene (STAR) [3]. The STAR trial, which compared tamoxifen with raloxifene showed that raloxifene was as effective as tamoxifen in reducing the risk of invasive breast cancer. On the basis of that result, the US Food and Drug Administration approved raloxifene for breast cancer prevention in 2007. So this is the upside of cancer prevention by those drugs, while a downside was recorded in regard to endometrial cancer. Risk of endometrial cancer increased following tamoxifen therapy for invasive breast cancer [4]. The annual hazard rate through all follow-up was 0.2/1000 in the placebo group and 1.6/1000 in the randomized, tamoxifen-treated group; the relative risk of endometrial cancer for the latter versus the former group was 7.5. The rates were 84% less in the raloxifene-treated group than in the tamoxifen-treated group. By the end of the day, however, since benefit outweighed the risk, the issue of uterine cancer did not prevent the approval for the breast cancer prevention indication.

 

The above SERMs may induce or worsen menopausal symptoms to some extent because of their antiestrogenic properties. As an example, a study which investigated the consequences of switching from long-term transdermal estradiol to raloxifene resulted in worsening of vaginal atrophy assessed by the vaginal maturation value, although it was not clinically perceived by the patients [5]. However, increases in dyspareunia and urinary leaks were reported, and menopausal complaints related to vasomotor symptoms worsened in the raloxifene-treated group and persisted throughout the study period. The development of the new SERM, ospemifene, was the result of its innovative estrogen-like effects on vaginal atrophy. Data from phase I and phase II clinical trials revealed that ospemifene was having a favorable estrogenic effect in the vaginal epithelium and clinically insignificant effects on the endometrium, and therefore the focus of phase III development became the treatment of postmenopausal vulvovaginal atrophy [6]. This randomized, double-blind, phase III study (n = 826) recruited postmenopausal women having 5% or less superficial cells on the vaginal smear (maturation index), vaginal pH greater than 5.0, and at least one moderate or severe symptom of vulvovaginal atrophy. After 12 weeks of use, ospemifene was statistically significantly superior to placebo in inducing positive changes in each of the above parameters at the 60-mg dose. Ospemifene was well tolerated and demonstrated a favorable safety profile. Hot flushes were reported by 8% of women in the active study arm, versus 3% in the placebo group; the corresponding changes from baseline in endometrial thickness were 0.72 mm and -0.02 mm.   

 

So now we have a soon-to-be-approved oral medication for a situation which has been traditionally treated locally rather than systemically. The intriguing question is whether this new SERM will have a breast cancer chemopreventive effect similar to tamoxifen or raloxifene. The new review by Wurz and colleagues [1] is encouraging at least from the perspectives of animal data. The authors' conclusion is that ospemifene does not have any stimulatory or estrogen agonist effects on breast tissue at a dose equivalent to the designated 60 mg in humans. In fact, preclinical data point at antiestrogenic properties similar to the older SERMs. Considering the higher incidence of vaginal atrophy and associated quality-of-life issues in breast cancer patients, and the currently available sub-optimal therapeutic solutions, a new SERM which combines breast and bone protection with positive effects on the vaginal epithelium, but only insignificant uterine or vasomotor problems on the other hand, seems to be the ideal medication. Whether or not ospemifene will prove to be such candidate, time and future studies will tell.

Comentario

Dos medicamentos – tamoxifeno y raloxifeno, ambos SERMs – están actualmente aprobados para la quimioprevención del cáncer de mama. La aprobación para la prevención con tamoxifeno se remonta a 1998, después de los resultados del Estudio de Prevención del Cáncer de Seno (BCPT) [2] que mostraron una reducción del 49% en la incidencia de cáncer de mama invasivo de receptor-positivo para estrógeno en mujeres de alto riesgo. Del mismo modo, el raloxifeno, un SERM utilizado para el tratamiento de la osteoporosis, redujo el riesgo de cáncer de mama en un 50%, según el Estudio del Tamoxifeno y Raloxifeno (STAR) [3]. El estudio STAR, que comparó el tamoxifeno con el raloxifeno demostró que el raloxifeno es tan eficaz como el tamoxifeno para reducir el riesgo de cáncer de mama invasivo. Sobre la base de este resultado, la Administración de Drogas y Alimentos de EE.UU aprobó el raloxifeno para la prevención del cáncer de mama en el 2007. Así que este es el lado positivo de la prevención del cáncer de estos medicamentos, mientras que un aspecto negativo se describió en relación con el cáncer endometrial. El riesgo de cáncer de endometrio aumentó después de la terapia con tamoxifeno para el cáncer de mama invasivo [4]. La tasa de riesgo anual a través de todo el seguimiento fue de 0.2/1000 en el grupo placebo y 1.6/1000 en el grupo aleatorizado, tratado con tamoxifeno; el riesgo relativo de cáncer endometrial para este último contra el primer grupo fue de 7.5. Las tasas fueron 84% menores en el grupo tratado con raloxifeno que en el grupo tratado con tamoxifeno. Al final del día, sin embargo, dado que el beneficio superó el riesgo, el problema de cáncer de útero no impidió la aprobación para la indicación de la prevención del cáncer de mama. Los SERM anteriormente mencionados pueden inducir o empeorar los síntomas de la menopausia, en cierta medida debido a sus propiedades antiestrogénicas. Como ejemplo, un estudio que investigó las consecuencias de cambiar de estradiol transdérmico de largo plazo a raloxifeno, encontró que se produjo un empeoramiento de la atrofia vaginal, evaluada por el índice de maduración vaginal, aunque no fue clínicamente percibido por los pacientes [5]. Sin embargo, se registraron aumentos en la dispareunia e incontinencia de orina, y molestias menopáusicas relacionadas con síntomas vasomotores empeoraron en el grupo tratado con raloxifeno y persistieron durante todo el período de estudio. El desarrollo del nuevo SERM, ospemifeno, fue el resultado de sus innovadores efectos similares al estrógeno en la atrofia vaginal. Los datos de ensayos clínicos de fase I y fase II revelaron que el ospemifeno estaba teniendo un efecto estrogénico favorable en el epitelio vaginal y efectos clínicamente insignificantes sobre el endometrio, y por lo tanto el objetivo de la fase III de desarrollo se convirtió en el tratamiento de la atrofia vulvovaginal postmenopáusica [6]. Este estudio aleatorizado, doble ciego, de fase III (n = 826) reclutó a mujeres postmenopáusicas con 5% o menos de células superficiales en el frotis vaginal (índice de maduración), pH vaginal mayor de 5.0, y por lo menos uno síntoma moderado o severo de atrofia vulvovaginal. Después de 12 semanas de uso, el ospemifeno fue estadística y significativamente superior al placebo en la inducción de cambios positivos en cada uno de los parámetros anteriormente mencionados a una dosis de 60 mg. El ospemifeno fue bien tolerado y demostró un perfil favorable de seguridad. Los sofocos fueron reportados en un 8% de las mujeres en el grupo de estudio activo, frente a 3% en el grupo placebo; los cambios correspondientes de la línea de base en cuanto al espesor endometrial fueron 0.72 mm y -0.02 mm. Así que ahora tenemos un medicamento oral pronto a ser aprobado para una situación que se ha tratado tradicionalmente a nivel local en lugar de sistémico. La pregunta interesante es si este nuevo SERM tendrá un efecto quimiopreventivo sobre cáncer de mama similar al tamoxifeno o raloxifeno. La nueva revisión de Wurz y colegas [1] es alentadora, al menos desde la perspectiva de los datos en animales. La conclusión de los autores es que el ospemifeno no tiene ningún efecto estimulante o agonista estrogénico sobre el tejido mamario a una dosis equivalente a los 60 mg designados en los seres humanos. De hecho, los datos preclínicos señalan hacia propiedades antiestrogénicas similares a los SERM más antiguos. Teniendo en cuenta la alta incidencia de atrofia vaginal y asociados problemas de calidad de vida en pacientes con cáncer de mama, y las actuales y disponibles soluciones terapéuticas sub-óptimas, un nuevo SERM que combina protección de mama y protección ósea con efectos positivos sobre el epitelio vaginal, y con insignificantes problemas uterinos o vasomotores, parece ser el medicamento ideal. Sea o no que ospemifeno resulte ser ese candidato, el tiempo y estudios futuros lo dirá.

References

1. Wurz GT, Soe LH, Degregorio MW. Ospemifene, vulvovaginal atrophy, and breast cancer. Maturitas 2013 Jan 15. Epub ahead of print.
   
   http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23332519
   
   
2. Fisher B, Costantino JP, Wickerham DL, et al. Tamoxifen for prevention of breast cancer: report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 study. J Natl Cancer Inst 1998;90:137188.
   
   http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9747868
   
   
3. Vogel VG, Costantino JP, Wickerham DL, et al. Effects of tamoxifen vs raloxifene on the risk of developing invasive breast cancer and other disease outcomes: the NSABP Study of Tamoxifen and Raloxifene (STAR) P-2 trial. JAMA 2006;295:2727-41.
   
   http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16754727
   
   
4. Fisher B, Costantino JP, Redmond CK, et al. Endometrial cancer in tamoxifen-treated breast cancer patients: findings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) B-14. J Natl Cancer Inst 1994;86:527-37.
   
   http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8133536
   
   
5. Checa MA, Garrido A, Prat M, et al. A comparison of raloxifene and calcium plus vitamin D on vaginal atrophy after discontinuation of long-standing postmenopausal hormone therapy in osteoporotic women. A randomized, masked-evaluator, one-year, prospective study. Maturitas 2005;52:70-7.
   
   http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16143228
   
   
6. Bachmann GA, Komi JO. Ospemifene effectively treats vulvovaginal atrophy in postmenopausal women: results from a pivotal phase 3 study. Menopause 2010;17:4806.
   
   http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20032798
   
   

El siguiente comentario es una traducción de una contribución original en Inglés enviada a los miembros el Octubre 15, 2012. La traducción ha sido gentilmente efectuada por el

Dr Peter Chedraui

La seguridad de la terapia con testosterona en la postmenopausia

Por muchos años se ha usado la terapia con testosterona en mujeres posmenopáusicas. Sin embargo, sigue siendo un tema polémico y pocos productos están diseñados específicamente para su uso en mujeres. Hay muchos beneficios potenciales del reemplazo con testosterona. Mejorías en la función sexual, el estado de ánimo, la cognición, la densidad ósea y la calidad de vida han sido todas demostradas y la testosterona incluso ha mostrado mejorar la resultante en mujeres con insuficiencia cardiaca congestiva [1-3]. A pesar de estos beneficios potenciales, muchas autoridades de regulación siguen sin estar convencidos de los datos de seguridad disponibles en la actualidad, en especial al respecto de mama y sistema cardiovascular. Una revisión publicada recientemente [4] analiza datos actualizados sobre la terapia de testosterona después de la menopausia, con especial atención en los efectos de la testosterona sobre mama, endometrio y la salud cardiovascular. Hay muchas dificultades inherentes para estudiar los efectos de la testosterona en las mujeres y, por lo tanto, muchos de los datos disponibles tienen deficiencias metodológicas. Por ejemplo, existe preocupación acerca de las limitaciones de las diversas pruebas bioquímicas de medición de la testosterona. También hay dudas de si es que los niveles sistémicos de testosterona representan el verdadero efecto en la mama y el sistema cardiovascular debido a intracrinología del tejido local. Las variaciones del status menopáusico, uso concomitante de terapia hormonal y la fracción de testosterona usada para el análisis pueden limitar las comparaciones entre los estudios. Además, muchos estudios fallan en no ajustar para estradiol, globulina fijadora de hormonas sexuales o índice de masa corporal, todos los cuales pueden tener un profundo efecto sobre factores de riesgo. Es difícil dar una visión definitiva sobre la seguridad a largo plazo de la terapia de testosterona después de la menopausia debido a las limitaciones mencionadas hasta ahora, y la ausencia de datos estándar de oro [4]. Estudios más viejos usando testosterona oral han demostrado un efecto adverso sobre el metabolismo de lípidos, composición corporal y marcadores sustitutos de enfermedad cardiovascular. Existe una tendencia actual de utilizar preparados transdérmicos con un perfil metabólico muy diferente. La testosterona transdérmica no parece afectar los factores de riesgo cardiovascular, tales como la masa corporal, la presión arterial o el metabolismo de lípidos y terapia subcutánea de baja dosis parece tener un efecto beneficioso sobre la función endotelial [5]. Sin embargo, faltan datos sólidos sobre los riesgos cardiovasculares; no hay ensayos controlados aleatorios (ECAs) a largo lazo con suficiente potencia que investiguen los eventos cardíacos con reemplazo transdérmico fisiológico. De igual manera ocurre con cáncer de mama, no hay ECAs con testosterona exógena que investiguen el riesgo de cáncer de mama como una medida de resultado primario, de tal manera que no se pueden extraer conclusiones definitivas. Los estudios observacionales que investigan el riesgo de cáncer de mama han mostrado resultados contradictorios, aunque la mayoría no han mostrado un aumento del riesgo, dos ensayos más antiguos que investigaban los efectos de la testosterona oral mostraron un pequeño riesgo. Datos de estudios aleatorizados y controlados no han mostrado efecto de la testosterona transdérmica sobre marcadores sustitutos de riesgo tales como la proliferación de las células mamarias y la densidad mamográfica.

Comentario

Los datos disponibles no indican un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular o cáncer de mama con preparados transdérmicos de testosterona y apoyan un movimiento hacia el reemplazo fisiológico [6]. Sin embargo, hay que reconocer que, en ausencia ECAs a gran escala y a largo plazo, las autoridades reguladoras seguirán reacias a aprobar productos androgénicos. No hay productos aprobados para el reemplazo de andrógenos femenino en los EE.UU., y en Europa el parche de testosterona Intrinsa^® se retiró recientemente por razones comerciales. Desafortunadamente, el gran estudio cardiovascular LibiGel^® [7], ha sido suspendido en forma anticipada, no por cuestiones de seguridad, sino por efectividad. Serán bienvenidos otros estudios, no sólo en mujeres postmenopáusicas, sino también en premenopáusicas y en aquellas que no estén usando concomitante terapia con estrógenos. Sólo el peso de datos acumulados tranquilizadores podrán convencer a los reguladores sobre la eficacia y seguridad de la testosterona en todas estas indicaciones, favoreciendo en el futuro por tanto la concesión de licencias para productos androgénicos femeninos.

Nick Panay

and

Marie Gerval

and

Kate Maclaran

References

1. Al-Azzawi F, Bitzer J. Brandenburg U, et al. Therapeutic options for postmenopausal female sexual dysfunction. Climacteric 2010;13:103-20.
   http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19958161

2. Maclaran K, Panay N. Managing low sexual desire in women. Womens Health (Lond Engl) 2011;7:571-81.
   http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21879825

3. Panay N, Fenton A. The role of testosterone in women. Climacteric 2009;12:185-7.
   http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19437195

4. Maclaran K, Panay N. The safety of postmenopausal testosterone therapy. Womens Health (Lond Engl) 2012;8:263-75.
   http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22554174

5. Nachtigall L, Casson P, Lucas J, Schofield V, Melson C, Simon JA. Safety and tolerability of testosterone patch therapy for up to 4 years in surgically menopausal women receiving oral or transdermal oestrogen. Gynecol Endocrinol 2011;27:39-48.
   http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21142609

6. Davis SR, Braunstein GD. Efficacy and safety of testosterone in the management of hypoactive sexual desire disorder in postmenopausal women. J Sex Med 2012;9:1134-48.
   http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22304681

7. White WB, Grady D, Giudice LC, Berry SM, Zborowski J, Snabes MC. A cardiovascular safety study of LibiGel (testosterone gel) in postmenopausal women with elevated cardiovascular risk and hypoactive sexual desire disorder. Am Heart J 2012;163:27-32.
   http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22172433

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