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Date of release: 11 March, 2013 (Marzo 11, 2013)

A single hormonal test predicts breast cancer risk up to 20 years later

Plasma estrogen and androgen levels are positively associated with postmenopausal breast cancer risk, but for how long a single blood measurement can predict risk and whether the associations vary by tumor hormone receptor status remain unclear. Previous studies have already concluded that hormonal levels may point at breast cancer risk up to 10 years after drawing the blood sample. The current study, which was based on the Nurses' Health Study, provides data from a 20-year follow-up period [1]. Blood samples were collected in 1989–1990 and again in 2000–2002. Among postmenopausal women not using postmenopausal hormones at blood collection, 707 cases were diagnosed through June 2010, with two matched controls per case. The authors used unconditional logistic regression analyses to estimate the relative risks, controlling for other breast cancer risk factors. The intra-class correlation coefficients for two blood measurements collected 10 years apart ranged from 0.54 (dehydroepiandrosterone sulfate, DHEAS) to 0.74 (sex hormone binding globulin, SHBG). Overall, women in the top (vs. bottom) 25% of levels of estradiol, free estradiol, testosterone, free testosterone, and DHEAS were at a 50–110% higher risk of breast cancer (p (trend) < 0.001). SHBG was inversely associated with risk (p (trend) = 0.004). Relative risks (RRs) were similar when comparing cases diagnosed 1–10 vs. 11–20 years (or 16–20 years) after blood collection (p (interaction) > 0.2). Except for DHEAS, the associations varied significantly by hormone receptor status (p (heterogeneity) = 0.02). For example, the RRs (95% confidence interval, CI) comparing the highest vs. lowest quartile were 2.8 (95% CI 2.0–4.0; p (trend) < 0.001) for ER +/PR + tumors vs. 1.1 (95% CI 0.6–2.1; p (trend) = 0.98) for ER-/PR- tumors for estradiol, and 1.8 (95% CI 1.3–2.5; p (trend) < 0.001) vs. 0.6 (95% CI 0.3–1.2; p (trend) = 0.35) for testosterone. One measure of circulating sex hormones in postmenopausal women can predict risk of hormone receptor-positive breast cancer for up to 16–20 years.

Una prueba hormonal única predice el riesgo de cáncer de mama hasta 20 años después

Los niveles de estrógenos y andrógenos plasmáticos se asocian positivamente con el riesgo de cáncer de mama después de la menopausia, pero ¿por cuánto tiempo una muestra única de sangre puede predecir el riesgo? y varían las asociaciones según el estado del receptor hormonal del tumor?. Estas son preguntas que todavía no están claras en su totalidad. Estudios previos ya han concluido que los niveles hormonales podrían señalar al riesgo de cáncer de mama hasta 10 años después de tomar la muestra de sangre. El estudio actual, que se basó en el Estudio de Salud de las Enfermeras, proporciona datos de un período de 20 años de seguimiento [1]. Las muestras de sangre se tomaron en 1989–1990 y nuevamente en 2000–2002. Entre las mujeres postmenopáusicas que no usaban hormonas postmenopáusicas a la extracción de sangre, se diagnosticaron 707 casos hasta junio de 2010, con dos controles emparejados por caso. Los autores utilizaron análisis de regresión logística no condicional para estimar los riesgos relativos, y controlar otros factores de riesgo de cáncer de mama. Los coeficientes de correlación intra-clase para dos mediciones de sangre tomadas entre 10 años, oscilaron de 0.54 (sulfato de dehidroepiandrosterona, DHEA) a 0.74 (globulina fijadora de hormonas sexuales, SHBG). En general, las mujeres en el cuartil (25%) superior (vs. la parte inferior) de niveles de estradiol, estradiol libre, testosterona, testosterona libre y DHEAS estaban en un 50–110% más de riesgo de cáncer de mama (p (tendencia) < 0.001). La SHBG se asoció inversamente con el riesgo (p (tendencia) = 0.004). Los riesgos relativos (RR) fueron similares al comparar los casos diagnosticados 1–10 vs. 11–20 años (o de 16 a 20 años) después de la extracción de sangre (p (interacción) > 0.2). A excepción de DHEAS, las asociaciones variaron significativamente por estado de receptores hormonales (p (heterogeneidad) = 0.02). Por ejemplo, los RR (intervalo de confianza del 95%, IC) al comparar el cuartil más alto con el más bajo fueron: para estradiol: 2.8 (IC 95%: 2.0 a 4.0; p (tendencia) < 0.001) para los tumores ER+/PR+ vs. 1.1 (IC 95%: 0.6 a 2.1; p (tendencia) = 0.98) para los tumores ER-/PR-; y para testosterona: 1.8 (IC 95% 1.3 a 2.5; p[/i ] (tendencia) < 0.001) vs. 0.6 (IC 95%: 0.3 a 1.2; [i]p (tendencia) = 0.35). Una medición de hormona sexual circulante en mujeres postmenopáusicas puede predecir el riesgo de cáncer de mama con receptores hormonales positivos hasta un máximo de 16 a 20 años.

Comment

Any screening program for detection of severe chronic diseases must set some inclusion and exclusion criteria, since otherwise an entire population should be checked, which would put an enormous financial burden on the public. Therefore, for example, it is not recommended to treat people with osteopenia and low-risk profile for fractures, although such therapy reduces the incidence of fractures in such a clinical set-up as well. But, in the case of breast cancer, there is another important aspect: how to implement mammography screening programs for the right target population without having too many ‘false-positive’ cases undergoing unnecessary procedures and treatments. At the moment, it seems that such programs do consider cost-effectiveness by limiting the age range for women invited to have mammography on the one hand, while including more liberally individuals with a personal high-risk profile or with a family history of breast cancer, on the other hand. However, the critical issue of ‘overdiagnosis’ and its consequences, although debated [2], is still not incorporated into the guidelines, perhaps because of lack of additional parameters that would help to better define the target population which would profit the most from screening. I guess, in the future, that such additional data will be derived mainly from identifying the high-risk gene profile by a method that would become cheap enough to allow massive screening programs in young people. In the meantime, we must look for simple, currently used tests, such as measurements of sex hormone levels, which may serve as powerful markers of future risk. In the study by Zhang and colleagues [1], the initial blood sample was collected from 32,826 cohort members, who were 43–69 years of age (mean 61 years). A total of 707 breast cancers were diagnosed during the study period. Analyses compared the lowest quartile with the highest quartile of various hormones. The most important findings related to endogenous estradiol: women in the highest quartile, who had serum levels > 9 ng/ml (or > 33 pmol/l) demonstrated a two-fold increased 20-year breast cancer risk when compared to those in the lowest quartile (< 4 ng/ml, or > 14.7 pmol/l). As for SHBG levels, a 47% reduced risk was recorded in those having a level > 81 nmol/l, compared to women with < 40 nmol/l at the initial, single blood draw. Interestingly, testosterone was found to be a marker of increased risk as well, as levels of > 27 ng/dl at baseline were associated with a 1.6 relative risk vs. women with a level < 14 ng/dl. Better prediction was found using free testosterone, since a relative risk of 2 was detected when a level of > 24 ng/dl was compared with a level of < 11 ng/dl. The study investigators summarized their data as follows: ‘Our current study further supports that a single blood sex hormone measurement can predict breast cancer risk for up to 16–20 years prior to breast cancer diagnosis, with statistically significant positive associations observed for estradiol, free estradiol, testosterone, free testosterone, and DHEAS, and a significant inverse association with SHBG. Hormone levels were more strongly associated with aggressive disease, defined here as recurrent or fatal breast cancer, and with hormone receptor-positive breast tumors.’ The Nurses' Health Study data may open a discussion whether the level of sex hormones measured just a few years after entering menopause should be included in models that predict breast cancer risk. One important issue, though, is that the results of any relevant study may reflect a risk estimate of the specific population among which the study was performed. This means that the associations between sex hormone levels and future breast cancer risk should be investigated in every country or region before cut-off points of high or low risk strata are determined and implemented into clinical practice.

Comentario

Cualquier programa de cribado para la detección de enfermedades crónicas graves deberá establecer criterios de inclusión y exclusión, ya que de lo contrario toda la población debe ser verificada, lo que pondría una enorme carga financiera para el público. Por lo tanto, por ejemplo, no se recomienda dar tratamiento a personas con osteopenia y perfil de bajo riesgo de fracturas, a pesar de que esa terapia de igual manera reduce la incidencia de fracturas en ese escenario clínico. Pero, en el caso del cáncer de mama, hay otro aspecto importante: cómo implementar programas de cribado mamográfico para la población blanco correcta sin tener demasiados casos 'falsos positivos' sometidos a procedimientos y tratamientos innecesarios. Por el momento, parece que tales programas si consideran costo efectividad ya que limitan el rango de edad de las mujeres invitadas a efectuarse una mamografía por un lado, mientras que por otro lado incluyen de manera más liberal individuos con un perfil personal de alto riesgo o con antecedentes familiares de cáncer de mama. Sin embargo, la cuestión fundamental de 'sobrediagnóstico' y sus consecuencias, aunque muy debatido [2], todavía no está incorporado en las directrices, tal vez debido a la falta de parámetros adicionales que ayudarían a definir mejor la población blanco que se beneficiarían al máximo del cribado mamográfico. Supongo que, en el futuro, esos datos adicionales se derivarán principalmente de la identificacion del perfil genético de alto riesgo mediante un método que sea haga suficientemente barato como para permitir programas de cribado masivo en personas jóvenes. Mientras tanto, tenemos que buscar, pruebas simples y actuales, como son las mediciones de los niveles de hormonas sexuales, que puedan servir como poderosos marcadores de riesgos futuros. En el estudio de Zhang y colaboradores [1], la muestra inicial de sangre se tomó a partir de 32,826 miembros de la cohorte, que estaban entre 43 y 69 años de edad (promedio 61 años). Un total de 707 cánceres de mama fueron diagnosticados durante el período de estudio. Se comparó el cuartil más bajo con el cuartil más alto de nivel de varias hormonas. Los hallazgos más importantes relacionados con el estradiol endógeno fueron: las mujeres en el cuartil más alto, que tenían niveles séricos > 9 ng/ml (o > 33 pmol/l) demostraron un aumento del riesgo de cáncer de mama a 20 años de dos veces en comparación con aquellos en el cuartil más bajo (< 4 ng/ml, o > 14.7 pmol/l). En cuanto a los niveles de SHBG, una reducción de 47% de riesgo se registró en las que tenían en la muestra única inicial un nivel de > 81 nmol/l, en comparación con las mujeres con < 40 nmol/l. Curiosamente, se encontró también que la testosterona es un marcador de incremento de riesgo, ya que niveles de > 27 ng/dl al inicio del estudio se asociaron con un riesgo relativo de 1.6 vs las mujeres con un nivel de < 14 ng/dl. Una mejor predicción se encontró con el uso de la testosterona libre, ya que un riesgo relativo de 2 se detectó cuando un nivel de > 24 ng/dl se comparó con un nivel de < 11 ng/dl. Los investigadores del estudio resumieron sus datos de la siguiente manera: 'Nuestro estudio apoya que una medición sanguínea única de hormona sexual puede predecir el riesgo de cáncer de mama hasta un máximo de 16 a 20 años antes del diagnóstico de cáncer de mama, con asociaciones positivas estadísticamente significativas observadas para el estradiol, estradiol libre, testosterona, testosterona libre y DHEAS, y una asociación inversa significativa con la SHBG. Los niveles hormonales fueron más fuertemente asociados con enfermedad agresiva, definida aquí como cáncer de mama recurrente o mortal, y con tumores de mama con receptores hormonales positivos.' Los datos del Estudio de Salud de Las enfermeras, pueden abrir una discusión sobre si el nivel de las hormonas sexuales medido sólo pocos años después de entrar en la menopausia debería ser incluido en los modelos de predicción del riesgo de cáncer de mama. Una cuestión importante, sin embargo, es que los resultados de cualquier estudio pertinente pueden reflejar una estimación del riesgo de la población específica de la que se realizó el estudio. Esto significa que las asociaciones entre los niveles de hormonas sexuales y el riesgo futuro de cáncer de mama deben ser investigadas en cada país o región antes determinar y aplicar en la práctica clínica los puntos de corte de los estratos altos o bajos de riesgo.

Amos Pines


Department of Medicine T, Ichilov Hospital, Tel-Aviv, Israel



    References

  1. Zhang X, Tworoger SS, Eliassen AH, Hankinson SE. Postmenopausal plasma sex hormone levels and breast cancer risk over 20 years of follow-up. Breast Cancer Res Treat 2013;137:883-92.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23283524

  2. Independent UK Panel on Breast Cancer Screening. The benefits and harms of breast cancer screening: an independent review. Lancet 2012;380:1778-86.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23117178


El siguiente comentario es una traducción de una contribución original en Inglés enviada a los miembros el Octubre 29, 2012. La traducción ha sido gentilmente efectuada por el

Dr Konstantinos Tserotas

Noticia de última hora: La TRH para prevenir condiciones crónicas

El Grupo de Tarea para los Servicios de Prevención de los Estados Unidos (USPSTF) ha actualizado sus recomendaciones de 2005 sobre el uso de hormonas postmenopáusicas como una estrategia para prevenir enfermedades crónicas en mujeres sanas [1]. El USPSTF encargó una revisión de la literatura para actualizar la evidencia sobre los beneficios y daños del uso de terapia hormonal menopáusica para prevenir enfermedades crónicas, así como si los beneficios y los daños de la terapia hormonal difieren por subgrupos de población definidos por edad, la presencia de co-morbilidades médicas y el tipo, dosis y vía del tratamiento hormonal. Esta recomendación se aplica a las mujeres postmenopáusicas que están considerando la terapia hormonal para la prevención primaria de enfermedades crónicas. No se aplica a las mujeres que están considerando la terapia hormonal para el tratamiento de los síntomas menopáusicos, como los sofocos o la sequedad vaginal. Tampoco se aplica a las mujeres menores de 50 años que han tenido menopausia quirúrgica. El USPSTF no recomienda el uso de la combinación de estrógeno y progestina para la prevención de las enfermedades crónicas en mujeres postmenopáusicas. El USPSTF no recomienda el uso de estrógenos en la prevención de las enfermedades crónicas en mujeres postmenopáusicas que han tenido una histerectomía. Las recomendaciones se basan en la evidencia de los beneficios y los daños y de una evaluación de la situación. El USPSTF reconoce que las decisiones clínicas implican más consideraciones que sólo la evidencia. Los médicos deben comprender la evidencia, pero individualizar la toma de decisiones de manera específica para cada paciente o situación. Del mismo modo, el USPSTF menciona que las decisiones políticas y la cobertura implican consideraciones, además de la evidencia de los beneficios/daños clínicos.

Comentario

Me atrevo a decir que fuera de los EE.UU, la mayoría de las mujeres que son tratadas con TRH, la reciben por los síntomas menopáusicos. Sin embargo, en los EE.UU, muchos médicos estaban prescribiendo hormonas sólo para la prevención primaria de las enfermedades crónicas, principalmente cardiovasculares. La única indicación aprobada importante de TRH es la protección ósea, por lo tanto, dirigirlo exclusivamente a la prevención de eventos cardiovasculares y mejora de la cognición ha sido siempre un uso “fuera de la etiqueta”. A principios de este año, el USPSTF publicó su revisión sistemática sobre la prevención de las enfermedades crónicas por la TRH [2], que fue la base de las recomendaciones actualizados publicados en línea el 23 de octubre [1]. La revisión concluyó que ‘El estrógeno más progestina y estrógeno solo disminuyó el riesgo de fracturas, pero aumentó el riesgo de eventos tromboembólicos, accidentes cerebrovasculares, enfermedad de la vesícula e incontinencia urinaria. El estrógeno más progestina aumentó el riesgo de cáncer de mama y, probablemente, la demencia, mientras que el estrógeno solo logró disminuir el riesgo de cáncer de mama’. Esto actualmente refleja los resultados del estudio WHI; sin embargo, uno debe leer cuidadosamente y prestar atención a la redacción de las recomendaciones actualizadas. En la introducción se indica claramente que ‘Esta recomendación aplica sólo a las mujeres postmenopáusicas que están considerando la terapia hormonal para la prevención primaria de condiciones médicas crónicas. Esta no es una recomendación sobre el uso de la terapia hormonal para tratar los síntomas menopáusicos, como los sofocos o la sequedad vaginal; el USPSTF no revisó la evidencia relacionada con esta posible indicación, ya que queda fuera de la misión y el alcance de la USPSTF’. En realidad, esto coloca a las nuevas recomendaciones en la perspectiva correcta, lo que significa que éstas no son aplicables al gran subgrupo de mujeres que buscan alivio de sus molestos síntomas menopáusicos. Otro punto a mencionar es la presentación de los beneficios y riesgos de la TRH de forma más racional. Por ejemplo, es la primera vez que un documento oficial menciona que ‘Hay evidencia suficiente de que el uso de estrógeno sólo da lugar a una pequeña reducción en el riesgo de desarrollar o morir de cáncer de mama invasivo ’. Las recomendaciones mencionan otros beneficios de la TRH, así como varios daños potenciales, y los pesa en la balanza antes de concluir que ‘Aunque el uso de la terapia hormonal para prevenir enfermedades crónicas en mujeres postmenopáusicas se asocia a varios beneficios potenciales, hay daños bien documentados y sustanciales que deben ser así mismo considerados. La magnitud de las consecuencias adversas asociadas con la terapia hormonal postmenopáusica es moderada, los beneficios son pequeños en el caso de la combinación de estrógeno y progestina y de pequeñas a moderadas en el caso de los estrógenos solos. Por lo tanto, el USPSTF concluye, con alta certeza, de que el beneficio neto es de cero a negativo para el uso de la combinación de estrógeno y progestina para la prevención de enfermedades crónicas y concluye con certeza moderada que no hay un beneficio neto para el uso de estrógeno sólo’. De alguna manera, la cuestión sobre el momento del inicio de la TRH y el mejor perfil de seguridad al usar la terapia en el período de la postmenopausia temprana, no ganó la suficiente importancia en las recomendaciones, pero recibió un pequeño párrafo con una interesante explicación: ‘No hay ensayos aleatorios que hayan evaluado prospectivamente el efecto del momento de la iniciación de la terapia hormonal en relación a la aparición de la menopausia y los beneficios y daños asociados. Los análisis post hoc de subgrupos sugieren una mayor probabilidad de daño al aumentar la edad de inicio y prolongar la duración del uso, pero estos hallazgos no son consistentes en todos los ensayos y por lo general no alcanzan significancia estadística’. Aunque el documento es bastante detallado y preciso en el sentido de los datos que aporta, uno no debe extrapolar estas recomendaciones al escenario clínico común, donde se prescribe TRH para los síntomas de la menopausia en mujeres postmenopáusicas jóvenes. Lo que permanece todavía desconocido es cómo los medios de comunicación recibirán esta historia, y cuál sería la interpretación de estas recomendaciones en cuanto al uso de hormonas en general.

Amos Pines

Department of Medicine T, Ichilov Hospital, Tel-Aviv, Israel

References

  1. Moyer VA. Menopausal hormone therapy for the primary prevention of chronic conditions. U.S. Preventive Services Task Force Recommendation Statement. Ann Intern Med 2012 Oct 23. Free for downloading at
    http://annals.org/article.aspx?articleid=1384872

  2. Nelson HD, Walker M, Zakher B, Mitchell J. Menopausal hormone therapy for the primary prevention of chronic conditions: a systematic review to update the U.S. Preventive Services Task Force recommendations. Ann Intern Med 2012;157:104-1.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22786830

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