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Date of release: 23 July, 2012 (Julio 23, 2012)

Cigarette smoking and age of menopause

A recent 21-year follow-up prospective study was designed to analyze the association between smoking and the onset of menopause at an earlier age in a large cohort of middle-aged women after adjustment for a number of potential confounders [1]. The main outcomes were age of menopause measured at the 21-year follow-up, smoking and menopausal status. This study was based on 3545 women who provided data on their menopausal status at the 21-year follow-up of the study and prospective as well as concurrent data on smoking. In univariate analysis, tobacco smoking during the reproductive life course, socioeconomic status and gravidity were significantly associated with earlier age of menopause. In multivariate analyses, women who smoked cigarettes were more prone to develop earlier menopause than non-smokers. Compared to current smokers, risk of early menopause was significantly lower in those women who were former smokers. In summary, data from this study suggest that the impact of smoking is independent of other covariates associated with both smoking and age of menopause. These findings raise the possibility that effective programs for smoking cessation may lead to a later age of menopause and reduce the risk of adverse health consequences of early menopause.

Fumar cigarrillos y edad de la menopausia

Un reciente estudio prospectivo de 21-años de seguimiento fue diseñado para analizar la asociación entre fumar y el inicio de la menopausia a una edad más temprana en una gran cohorte de mujeres de mediana edad después de ajustar para una serie de posibles factores de confusión [1]. Las principales resultantes fueron la edad de la menopausia medida a 21-años de seguimiento, el tabaquismo y el estado menopáusico. Este estudio se basó en 3545 mujeres que proporcionaron datos sobre su estado de menopausia a los 21 años de seguimiento del estudio así como datos prospectivos concurrentes sobre el consumo de tabaco. Al análisis univariado, el consumo de tabaco durante el curso de su vida reproductiva, la situación socioeconómica y número de embarazos se asociaron significativamente con una edad más temprana de la menopausia. Al análisis multivariado, las mujeres que fumaban cigarrillos eran más propensas a tener la menopausia antes que las no fumadoras. En comparación con las fumadores actuales, el riesgo de menopausia temprana fue significativamente menor en las mujeres que eran ex fumadores. En resumen, los datos de este estudio sugieren que el impacto del tabaquismo es independiente de otras variables asociadas tanto con el tabaquismo y la edad de la menopausia. Estos resultados plantean la posibilidad de que los programas efectivos para dejar de fumar podrían conducir a una edad más tardía de la menopausia y reducir el riesgo de consecuencias adversas para la salud vinculados a una menopausia temprana.

Comment

The analysis by Hayatbakhsh and colleagues [1] using a very large series of Australian middle-aged women adds evidence to the hypothesis that women who smoked cigarettes were more prone to develop a menopausal status earlier than those who did not smoke [2,3] and supports the possibility that effective quit-smoking interventions may lead to a later onset of menopause, diminishing, therefore, the risk of adverse health consequences of early menopause.
 
As expected, like other conditions linked to the smoking habit [4,5], the risk of earlier menopause in smokers is related to the numbers of cigarettes smoked. The magnitude of association between prospective cigarette smoking, both at the baseline and 14-year follow-up, is stronger for the 20+ cigarettes group than those who smoked less than 20 cigarettes per day (hazard ratio (HR) 1.48, 95% confidence interval (CI) 1.16–1.88; HR 1.67, 95% CI 1.29–2.16, respectively). Moreover, the risk of earlier menopause in women who cease smoking, quitting before or after 14 years of use (HR 1.00, 95% CI 0.78–1.30; HR 1.19, 95% CI 0.77–1.85, respectively) is similar to those who were never-smokers. The effect of smoking on age of menopause remained unchanged after adjusting the association for women’s socioeconomic status, ethnicity, body mass index, use of oral contraceptives and gravidity. 
 
A significant contribution of the present study to the existing literature is that it suggests a reversible effect of smoking on age of natural menopause. This finding is similar to that observed in the skin where former users have less wrinkles than current users [4]. Indeed, the data indicate that effective quit-smoking in the early stages of the reproductive period can, at least, minimize the impact of tobacco consumption on early menopause. 
 
There are several hypothetical mechanisms to explain the effect of tobacco on reproductive function. Tobacco smoke contains polycyclic hydrocarbons, which affect ovarian germ cells and lead to follicular exhaustion and lower levels of estrogen [6]. In addition, substances such as nicotine, cotinine and anabasine, present in tobacco, inhibit androstenedione conversion to estrogen [7] and smoking can also have an effect on hypothalamic–pituitary function [8], delaying the surge in the luteinizing hormone level. However, most of these effects have not been demonstrated in humans.
 
Finally, and most important, given the link between early menopause and several physical health problems, including cardiovascular diseases, urogenital atrophy, and osteoporosis, the results of the study by Hayatbakhsh and colleagues, that risk of earlier menopause in women who quit smoking is lower than those who continue smoking, suggest the importance of developing programs focussed on smoking cessation.

Comentario

El análisis por Hayatbakhsh y colegas [1] utilizando una serie amplia de mujeres Australianas de mediana edad añade evidencia de la hipótesis de que las mujeres que fumaban cigarrillos eran más propensos a tener una menopausia antes que aquellas que no fumaban [2,3] y apoya la posibilidad de que la eficacia de las intervenciones para dejar de fumar podrían conducir a un inicio más tardío de la menopausia, disminuyendo, por tanto, el riesgo de consecuencias adversas para la salud vinculadas a la menopausia temprana. Como era de esperar, al igual que otras condiciones relacionadas con el tabaquismo [4,5], el riesgo de menopausia prematura en las fumadoras se relaciona con el número de cigarrillos fumados. La magnitud de la asociación entre el tabaquismo, tanto en la línea de base y a los 14-años de seguimiento, es más fuerte para el grupo que fumaba 20 + cigarrillos que aquellos que fumaban menos de 20 cigarrillos diarios (razón de hazard (HR) intervalo de confianza (IC) 95% 1.48, 1.16–1.88 y1.67, 1.29–2.16, respectivamente). Más aún, el riesgo de menopausia más temprana en mujeres que dejan de fumar, dejando de fumar antes o después de 14 años de uso (HR 1.00, IC 95% 0.78–1.30; HR 1.19, IC 95% 0.77–1.85, respectivamente) es similar a los que nunca habían fumado. El efecto del tabaquismo sobre la edad de la menopausia se mantuvo sin cambios después de ajustar por la situación socioeconómica de las mujeres, la etnia, el índice de masa corporal, el uso de anticonceptivos orales y la gravidez. Una contribución importante de este trabajo a la literatura existente es que sugiere un efecto reversible del hábito de fumar sobre la edad de la menopausia natural. Este hallazgo es similar a la observada en la piel donde los antiguos usuarios tienen menos arrugas que los usuarios actuales [4]. De hecho, los datos indican que a partir del dejar de fumar en las primeras etapas del período reproductivo puede, al menos, reducir al mínimo el impacto del consumo de tabaco sobre la temprana aparición de la menopausia. Hay varios mecanismos hipotéticos para explicar el efecto del tabaco sobre la función reproductiva. El humo del tabaco contiene hidrocarburos policíclicos, que afectan a las células germinales del ovario y llevar al agotamiento folicular y niveles más bajos de estrógeno [6]. Además, las sustancias tales como la nicotina, cotinina y anabasina, presentes en el tabaco, inhiben la conversión de androstendiona en estrógeno [7], pudiendo también el fumar tabaco tener un efecto en la función hipotalámica-hipofisaria [8], retrasando el pico de la hormona luteinizante. Sin embargo, la mayoría de estos efectos no se han demostrado en seres humanos. Por último, y lo más importante, dada la relación entre la menopausia temprana y varios problemas físicos de salud, incluyendo enfermedades cardiovasculares, atrofia urogenital y osteoporosis, los resultados del estudio realizado por Hayatbakhsh y sus colegas, evidencian que el riesgo de presentación más temprana de la menopausia en las mujeres que dejan de fumar es menor que aquellas que siguen fumando, sugieren la importancia de desarrollar programas enfocados en el abandono del hábito de fumar.

Camil Castelo-Branco


Ob Gyn Senior Consultant, Hospital Clínic Barcelona, and Full Professor, University of Barcelona, Spain



    References

  1. Hayatbakhsh MR, Clavarino A, Williams GM, Sina M, Najman JM. Cigarette smoking and age of menopause: A large prospective study. Maturitas 2012 Jun 11. Epub ahead of print.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22695707

  2. Amigoni S, Morelli P, Chatenoud L, Parazzini F. Cross-sectional study of determinants of menopausal age and hormone replacement therapy use in Italian women. Climacteric 2000;3:25-32.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11910606

  3. Blanck HM, Marcus M, Tolbert PE, et al. Time to menopause in relation to PBBs, PCBs, and smoking. Maturitas 2004;49:97-106.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15474753

  4. Castelo-Branco C, Figueras F, Martínez de Osaba MJ, Vanrell JA. Facial wrinkling in postmenopausal women. Effects of smoking status and hormone replacement therapy. Maturitas 1998;29:75-86.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9643520

  5. Lubin JH, Purdue M, Kelsey K, et al. Total exposure and exposure rate effects for alcohol and smoking and risk of head and neck cancer: a pooled analysis of case-control studies. Am J Epidemiol 2009;170:937-47.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19745021

  6. Jurisicova A, Taniuchi A, Li H, et al. Maternal exposure to polycyclic aromatic hydrocarbons diminishes murine ovarian reserve via induction of Harakiri. J Clin Invest 2007;117:3971-8.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18037991

  7. Barbieri RL, Friedman AJ, Osathanondh R. Cotinine and nicotine inhibit human fetal adrenal 11 beta-hydroxylase. J Clin Endocrinol Metab 1989;69:1221-4.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2584357

  8. Tziomalos K, Charsoulis F. Endocrine effects of tobacco smoking. Clin Endocrinol (Oxf) 2004;61:664-74.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15579179


El siguiente comentario es una traducción de una contribución original en Inglés enviada a los miembros el Junio 25, 2012. La traducción ha sido gentilmente efectuada por el

Dr Peter Chedraui

Concentraciones de testosterona en la insuficiencia ovárica: una revisión

Una cuestión importante y hasta la fecha no resuelta con claridad en medicina reproductiva clínica ha sido si la pérdida prematura de la función ovárica (por ejemplo, la insuficiencia ovárica primaria (IOP) por debajo de los 40 años) y la pérdida iatrogénica de la función ovárica prematura (como resultado de la cirugía, quimioterapia o radiación pélvica gonadotóxica) dan como resultado una disminución significativa en las concentraciones circulantes de testosterona y por lo tanto, merecer tratamiento con testosterona. Muchos estudios publicados han incluido muestras pequeñas y/o grupos de control no uniformes. Janse y colaboradores [1] llevaron a cabo una revisión sistemática y meta-análisis de la literatura y la conclusión de que los niveles de testosterona son más bajos, aunque la magnitud de la diferencia es relativamente pequeña. Revisaron 206 artículos sobre la IOP y 1358 sobre menopausia iatrogénica, de los cuales nueve y 17, respectivamente, fueron seleccionados para el análisis final. En ambos grupos, hubo evidencia de una concentración de testosterona más baja que en los controles. Diferencias de medias ponderadas fueron -0.38 nmol/l (95% intervalo de confianza (IC) -0.55 a -0.22) y -0.29 nmol/l (95% IC -0.39 a -0.18), respectivamente. Las diferencias de medias representaban un rango de 1–49% inferior (promedio 25%) en IOP y un rango de 11% superior a 77% inferior (promedio 22% inferior) para la menopausia iatrogénica. Un análisis de sensibilidad de los tres estudios de la más alta calidad en cada grupo no cambió los datos de forma sustancial. La importancia de estas diferencias relativamente pequeñas y su importancia clínica no son claras.

Comentario

El análisis por Janse y sus colegas [1] admite la posibilidad de que las mujeres con IOP o menopausia iatrogénica tienen algo menores las concentraciones circulantes de testosterona que las mujeres de control, que siguen ciclando, aunque la magnitud de la diferencia es relativamente pequeña, en promedio, alrededor del 25%, con un importante superposición de las concentraciones entre las mujeres afectadas y los controles. Los datos pueden estar contrastados por la falta de algún cambio significativo en las concentraciones de testosterona total a lo largo del tiempo de la transición menopáusica y la menopausia [2]. Debido a que la testosterona es considerada como teniendo un papel significativo en la función sexual femenina [3], es necesario colocar los resultados en ese contexto. Varios importantes estudios [por ejemplo 4, 5] han documentado la falta de correlación entre los niveles de testosterona y los índices de la función sexual femenina. Por lo tanto, muchos desafíos circundan la interpretación de las concentraciones de testosterona en las mujeres y las implicaciones de las diferencias entre los controles y las mujeres que experimentan una menopausia precoz o iatrogénica. Desde un punto de vista práctico, la decisión importante que debe ser realizado por el clínico en conjunto con su paciente es si es que el tratamiento con testosterona deba utilizarse además de la terapia con estrógenos normalmente considera obligatoria para las mujeres con IOP. Para las mujeres con la menopausia iatrogénica, las indicaciones y contraindicaciones estándares para la terapia de estrógeno se aplican y, en ambas situaciones, las características clínicas del síndrome de deficiencia de andrógenos femenina (SDAF) [6] constituirían la principal razón para considerar activamente la terapia con testosterona. Kalantaridou y sus colegas [7] reportaron, en un grupo de 143 mujeres con IOP, en comparación con 70 controles con menstruaciones regulares, que aquellas con IOP tenían significativamente menores puntajes de función sexual (usando la entrevista Derogatis para función sexual de auto-informe), en comparación con los controles. Sus niveles séricos de testosterona total se correlacionaron significativamente con el puntaje compuesto usando ese indicador, aunque esto representó sólo el 4% de la varianza de la medida. Observaron que los pacientes con niveles de testosterona por debajo de lo normal tendieron a tener menores puntuaciones compuestas. De los pacientes con IOP, nueve de 127 (7%) tenían puntuaciones por debajo del segundo percentil, en comparación con uno de los 49 controles (2%). Así, aunque la función sexual estuvo en el rango normal para la mayoría de las mujeres jóvenes 46 XX con IOP espontánea tomando reemplazo de estrógeno fisiológico, como grupo, puntuaron significativamente más bajo en la escala de la función sexual que las mujeres control. El tratamiento con testosterona está disponible sólo en algunos países, siendo el parche de testosterona aprobado para mujeres con menopausia quirúrgica sintomáticas del Reino Unido y Europa, mientras que la testosterona es ‘off label/fuera de la etiqueta’ en los EE.UU. y Australia, aunque es relativamente muy utilizada sobre todo usando productos disponibles para el tratamiento del hipogonadismo masculino, o una crema de testosterona específicamente formulada para las mujeres en Australia. En general, la indicación habitual para el tratamiento con testosterona es la presencia de características de SDAF, incluyendo disforia, fatiga inexplicada y el trastorno del deseo sexual hipoactivo. Muchos estudios publicados [por ejemplo 8] ahora apoyan la eficacia de la terapia con testosterona utilizando parches transdérmicos, aunque en la práctica son eficaces sólo el 50–60% de las mujeres con los síntomas relevantes. Hasta la fecha, no hay indicios de que la terapia con testosterona es perjudicial en el largo plazo, aunque más estudios de éstos son necesarios. Panay y Fenton [9] en un útil editorial han revisado el rol de la testosterona en las mujeres y la concluyen que se deben utilizar herramientas universalmente aceptadas y validadas en general sobre calidad de vida y sexualidad en poblaciones suficiente grandes para confirmar la morbilidad que la deficiencia de andrógenos pueda producir. Más ensayos aleatorios de andrógenos en mujeres ‘se requiere de suficiente magnitud y duración para satisfacer a las autoridades reguladoras’. Una preocupación importante es los posibles efectos de la testosterona sobre la mama, que han sido ampliamente revisado por Somboonporn y Davis [10], quienes concluyen que mucho de los datos son controversiales y que la inclusión de la testosterona en los regímenes estrógeno y progestina para mujeres postmenopáusicas ‘tiene el potencial de mejorar los efectos estimulantes de la combinación de estrógeno y progestina sobre el seno’.

Henry Burger

Emeritus Director, Prince Henrys Institute of Medical Research, Clayton, Victoria, Australia

References

  1. Janse F, Tanahatoe SJ, Eijkemans MJC, Fauser BCJM. Testosterone concentrations, using different assays, in different types of ovarian insufficiency: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update 2012, April 23. Epub ahead of print.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22525963

  2. Burger HG, Dudley EC, Cui J, Dennerstein L, Hopper JL. A prospective longitudinal study of serum testosterone dehydroepiandrosterone sulphate and sex hormone binding globulin levels through the menopause transition. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:2832-8.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10946891

  3. Alexander JL, Dennerstein L, Burger H, Graziottin A. Testosterone and libido in surgically and naturally menopausal women. Womens Health 2006;2:459-77.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19803917

  4. Davis SR, Davison SL, Donath S, Bell RJ. Circulating androgen levels and self-reported sexual function in women. JAMA 2005;294:91-6.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15998895

  5. Basson R, Brotto LA, Petkau AJ, Labrie F. Role of androgens in womens sexual dysfunction. Menopause 2010;17:962-71.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20539247

  6. Bachmann G, Bancroft J, Braunstein G, et al. Female androgen insufficiency: the Princeton Consensus Statement on Definition, Classification and Assessment. Fertil Steril 2002;77:660-5.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11937111

  7. Kalantaridou SN, Vanderhoof VH, Calis KA, et al. Sexual function in young women with spontaneous 46,XX primary ovarian insufficiency. Fertil Steril 2008;90:1805-11.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17961560

  8. Davis SR, van der Mooren MJ, van Lumsen RH, et al. Efficacy and safety of a testosterone patch for the treatment of hypoactive sexual desire disorder in surgically menopausal women: a randomized placebo controlled trial. Menopause 2006;13:387-96.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16735935

  9. Panay N, Fenton A. The role of testosterone in women. Climacteric 2009;12:185-7.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19437195

  10. Somboonporn W, Davis SR. Testosterone effects on the breast: implications for testosterone therapy for women. Endocr Rev 2004;25:374-88.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15180949

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