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Un comentario multidisciplinario sobre el artículo de Liu JH et al: “Efectos sobre la mama de la combinación oral de 17beta-estradiol y progesterona en mujeres menopáusicas: un estudio aleatorio y controlado”.

Punto de vista del epidemiólogo médico

Las preocupaciones sobre el uso de la terapia hormonal menopáusica (THM) incluyen efectos adversos en la mama, incluido un mayor riesgo de cáncer de mama [1,2], mamografías anormales y un aumento de la densidad mamaria [3]. Existe evidencia de que los efectos adversos de la THM en la mama pueden estar en función del progestágeno utilizado, de modo que la progesterona (P4) puede imponer un menor riesgo que otros progestágenos [4]. El estudio REPLENISH comparó cuatro dosis diferentes de 17β estradiol y progesterona (E2P4) (1 mg E2 / 100 mg P4, 0.5 mg E2 / 100 mg P4, 0.5 mg E2 / 50 mg P4, 0.25 mg E2 / 50 mg P4) contra placebo y fue principalmente estudio de seguridad [5]. El criterio primario de evaluación de la seguridad fue el riesgo de hiperplasia endometrial a lo largo de 12 meses, y el reporte inicial no mostró un aumento del riesgo de hiperplasia endometrial en los grupos de tratamiento activo. Se ha publicado un nuevo artículo del estudio REPLENISH sobre los hallazgos mamarios [6], específicamente las categorías BI-RADS 3 o 4 (3 indica una lesión que probablemente sea benigna y cuatro indica una lesión sospechosa de malignidad) [7]. Hubo 152 mujeres asignadas al azar al grupo de placebo y entre 418 y 427 mujeres asignadas al azar a los cuatro grupos de tratamiento activo. A los 12 meses, no hubo diferencias estadísticas en la proporción de mujeres con datos de mamografía (~ 300 mujeres por grupo) clasificadas como BI-RADS 3 o 4 en cada grupo de tratamiento en comparación con el grupo placebo.

Los resultados del estudio concuerdan con que las mujeres que recibieron la dosis más alta de E2P4 tienen el doble de riesgo de ser clasificadas como BI-RADS 3 o 4 después de 12 meses, en comparación con las mujeres en el grupo de placebo, pero el estudio no tuvo el poder estadístico para detectar esta diferencia. La proporción de mujeres en el grupo de placebo clasificadas como categorías BI-RADS 3 o 4 a los 12 meses fue del 3.1%. Como el número de mujeres en el grupo de placebo con datos mamográficos disponibles fue sólo 98, el intervalo de confianza (IC) en torno a esta proporción fue amplio (0.6 a 8.7%). Los puntos de estimación para la proporción de mujeres en cada grupo de tratamiento con datos de mamografía clasificados como BI-RADS 3 o 4 a los 12 meses oscilaron entre el 1.7% (dosis más baja) y el 3.7% (dosis más alta) y ninguna de estas proporciones fue diferente estadísticamente de las del grupo placebo. Sin embargo, los límites superiores de los IC del 95% para las proporciones en los grupos de tratamiento activo oscilaron entre 3.8 (dosis más baja) y 6.5% (dosis más alta). Un cálculo de potencia post-hoc mostró que el estudio solo tenía una potencia del 74% para detectar un aumento de 3 veces en la probabilidad de detectar una mamografía clasificada como BI-RADS 3 o 4, en cualquiera de los grupos de tratamiento, en comparación con placebo. El estudio puede haber sido lo suficientemente largo a los 12 meses para el criterio principal de valoración de la hiperplasia endometrial, pero puede no haber sido lo suficientemente largo para evaluar el impacto de la exposición a E2P4 en la mama. Un reciente meta-análisis informa que, aunque el riesgo relativo (RR) de cáncer de mama para las mujeres cuya exposición a la THM combinada durante menos de un año es significativo en 1.20 (IC del 95% 1.01-1.43), el riesgo es considerablemente mayor para las expuestas a 1-4 años (RR 1.60; IC del 95%: 1.52-1.69) [8]. Los autores del estudio REPLENISH fueron conservadores en sus conclusiones, afirmando: “E2P4 puede no estar asociado con un mayor riesgo de mamografías anormales en comparación con el placebo”. Se necesita información sobre la exposición a largo plazo a E2P4 en grupos más grandes para estar seguros de su seguridad en relación con la mama.

Robin Bell
Subdirectora del Programa de Investigación sobre la Salud de la Mujer
Escuela de Salud Pública y Medicina Preventiva, Universidad de Monash, Melbourne, Australia

Punto de vista del obstetra-ginecólogo

En un estudio multicéntrico, doble ciego, de fase 3, controlado con placebo, en los EE.UU, se reclutaron 1,340 mujeres postmenopáusicas no histerectomizadas con síntomas vasomotores de moderados a severos (estudio REPLENISH). Las mujeres fueron aleatorizados a cinco grupos a recibir dosis orales de 1 mg de E2 / 100 mg de P4, 0.5 mg de E2 / 100 mg de P4, 0.5 mg de E2 / 50 mg de P4 o 0.25 mg de E2 / 50 mg de P4 o placebo. El criterio primario de valoración de eficacia del estudio fueron los síntomas vasomotores y el criterio primario de seguridad fue la hiperplasia endometrial. La examinación de las mamas y las mamografías (MG) sirvieron como criterios adicionales de valoración de seguridad [6], y son el tema central de mi comentario. Las MG se realizaron en el momento de la selección y después de un año al final del estudio. Todos eran normales (BI-RADS 1 o 2) al ingreso. Al final del estudio, 93 (2.9%) mamografías fueron anormales (probablemente BI-RADS 3 benignas o sospechosas de malignidad, BI-RADS 4). La incidencia fue del 1.7% al 3.7% con dosis activas y del 3.1% con placebo. La incidencia de cáncer de mama fue del 0.36% con dosis activas y de 0% con placebo. La sensibilidad mamaria varió del 2.4% al 10.8% con E2/P4 frente al 0.7% con placebo. Los autores concluyen que E2/P4 puede no estar asociado con un mayor riesgo de mamografías anormales, y la sensibilidad de los senos fue baja en comparación con la mayoría de los estudios publicados.

Cuando se aplican estrógenos en mujeres peri y postmenopáusicas no histerectomizadas, las directrices internacionales sobre THM recomiendan combinar un progestágeno para la protección del endometrio [9]. Sin embargo, la terapia combinada de estrógeno-progestágeno a largo plazo se ha asociado con un pequeño incremento en el riesgo de cáncer de mama. Las hormonas bioidénticas, incluida la progesterona micronizada (PM), han sido investigadas para verificar impactos diferentes, incluso beneficiosos, sobre la glándula mamaria. La experiencia revisada con PM [10] ha demostrado que (a) la densidad mamográfica puede aumentar o permanecer sin cambios, (b) la inducción de la proliferación fue menos pronunciada en comparación con la THM “convencional”, y (c) el cáncer de mama no se vio afectado hasta los 5 años de tratamiento.

La densidad mamográfica mamaria se basa en proporciones variables de tejido adiposo, conjuntivo y epitelial. La clasificación BI-RADS determina casi en su totalidad áreas grasas, dispersas de densidad fibroglandular, y aspectos heterogéneamente densos y extremadamente densos [11]. Los agregados higroscópicos de hialuronano-proteoglicano provocan el cambio en el estroma mamario y aumentan la acumulación de agua en la matriz extracelular. Los proteoglicanos también pueden influir en la transformación maligna de las células mamarias y la progresión de los tumores [12]. Un tejido mamario mamográficamente denso indica un mayor riesgo de cáncer de mama [13], pero no mortalidad [14], disminuyendo la sensibilidad de la mamografía.

La interpretación de la densidad mamográfica es subjetiva, ya que se han informado variaciones moderadas inter e intraobservadores [15], que hacen que los resultados difieran. El estudio multicéntrico que se presenta, sin embargo, estableció una junta de revisión institucional para la aprobación de sus mamografías. Los resultados demuestran un efecto relativamente favorable de la THM a base de E2/P4 en relación a la mama. Dos estudios de cohorte prospectivos, el E3N y el MISSION, reportaron un pequeño aumento en el riesgo de cáncer de mama con el uso por más de cinco años de THM que contiene MP [16]. Sin embargo, para equilibrar el impacto de los factores de riesgo de cáncer de mama no modificables (por ejemplo, genética, paridad, densidad mamaria) y modificables (por ejemplo, alcohol, tabaquismo, sobrepeso, inactividad física), se debe advertir a las mujeres que los posibles riesgos de cáncer de mama con el uso a largo plazo de THM combinada es baja (<1 por cada 1000 mujeres por año de uso) y menor que los riesgos asociados con los factores del estilo de vida (obesidad, actividad física, consumo de alcohol). Cualquier THM requiere chequeos regulares, incluyendo imágenes de la mama en el siguiente orden de ultrasonido, resonancia magnética y mamografía.

Hermann P. G. Schneider
Profesor Emérito de Obstetricia y Ginecología, Jefe jubilado del Departamento de Obstetricia y Ginecología, Facultad de Medicina de la Universidad de Muenster, Muenster, Alemania.

Referencias

  1. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, et al; Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA. 2002;288(3):321-33.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12117397/
  2. Beral V. Million Women Study Collaborators. Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study. Lancet. 2003(9382);362:419-27.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12927427/
  3. McTiernan A, Martin CF, Peck JD, et al; Women’s Health Initiative Mammogram Density Study Investigators. Estrogen-plus-progestin use and mammographic density in postmenopausal women: Women’s Health Initiative randomized trial. J Natl Cancer Inst. 2005;97(18):1366-76.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16174858/
  4. Asi N, Mohammed K, Haydour Q, et al. Progesterone vs. synthetic progestins and the risk of breast cancer: a systematic review and meta-analysis. Syst Rev. 2016;5(1):121.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27456847/
  5. Lobo RA, Archer DF, Kagan R, et al. A 17beta-Estradiol-Progesterone Oral Capsule for Vasomotor Symptoms in Postmenopausal Women: A Randomized Controlled Trial. Obstet Gynecol. 2018;132(1):161-170.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29889748/
  6. Liu JH, Black DR, Larkin L, Graham S, Bernick B, Mirkin S. Breast effects of oral, combined 17beta-estradiol, and progesterone capsules in menopausal women: a randomized controlled trial. Menopause. 2020;27(12):1388-1395.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32842052/
  7. https://www.acr.org/-/media/ACR/Files/RADS/BI-RADS/Mammography-Reporting.pdf.
  8. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast C. Type and timing of menopausal hormone therapy and breast cancer risk: individual participant meta-analysis of the worldwide epidemiological evidence. Lancet. 2019;394(10204):1159-1168.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31474332/
  9. The 2017 hormone therapy position statement of the North American Menopause Society. Menopause. 2018;25(11):1362-1387.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30358733/
  10. Stute P, Wildt L, Neulen J. The impact of micronized progesterone on breast cancer risk. Climacteric. 2018;21(2):111-122.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29384406/
  11. D’Orsi CJ, Sickles E, Mendelson E et al., Eds. Atlas Breast Imaging Reporting and Data System. 2013.
  12. Kuhl H, Schneider HPG. Progesterone-promoter or inhibitor of breast cancer. Climacteric. 2013;16 Suppl 1:54-68.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23336704/
  13. Vachon CM, van Gils CH, Sellers TA, et al. Mammographic density, breast cancer risk and risk prediction. Breast Cancer Res. 2007;9(6):217.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18190724/
  14. Gierach GL, Ichikawa L, Kerlikowski K, et al. Relationship between mammographic density and breast cancer death in the Breast Cancer Surveillance Consortium. J Natl Cancer Inst. 2012;104(16):1218-27.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22911616/
  15. Kerlikowski K, Grady D, Barklay J, et al. Variability and accuracy in mammographic interpretation using the American College of Radiology Breast Imaging Reporting and Data System. J Natl Cancer Inst. 1998; 90(23):1801-1809.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9839520/
  16. Fournier A, Mesrine S, Dossus L, Boutron-Ruault MC, Clavel-Chapelon F, Chabbert-Buffet N. Risk of breast cancer after stopping menopausal hormone therapy in the E3N cohort. Breast Cancer Res Treat. 2014;145(2):535-43.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24781971/

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