Resumen
El número de Febrero de “Climacteric” nos trajo varias revisiones excelentes sobre las “Terapias para el manejo de la menopausia – estado actual”, con, en nuestra opinión, una “declaración clave” de Langer y colaboradores [1] sobre el uso de la TRH, contribuciones importantes para productos “compuestos bioidénticos” [2] y una revisión sobre malentendidos y conceptos erróneos de las “hormonas bioidénticas” resumido por Stanczyk y colaboradores [3]. A pesar de los datos limitados, el uso de fitoestrógenos puede tener cierto beneficio en la salud postmenopáusica, según lo revisado por Rowe y Baber [4]. Conclusiones similares surgieron de la revisión sobre “Medicina Tradicional China” de Wang y asociados [5], destacando la falta de buenos estudios aleatorizados. De nuestra propia experiencia compartida con otros médicos chinos, Qin, Ruan, Ju y colaboradores [6], la acupuntura en particular puede ser de gran valor y ciertamente evita los posibles riesgos de la TRH. Sin embargo, todas esas alternativas solo pueden tratar (ciertos) síntomas de la menopausia y, a diferencia de la TRH, no pueden prevenir fracturas, no reducen la enfermedad coronaria, la incidencia de diabetes, no previenen la demencia y carecen de los muchos efectos beneficiosos del estrógeno en casi todos los sistemas y órganos [1].
Comentario
Al preguntar “cómo reducir el riesgo de TRH”, se deben considerar los tres riesgos principales observados en el estudio más importante, el Women’s Health Initiative (WHI) [7,8]: riesgo cardiovascular, tromboembolismo venoso y cáncer de mama. A continuación, discutimos en cuatro secciones principales:
- Inicio temprano: La “ventana de oportunidad” significa no comenzar en una situación en la que ya se han producido placas arteriales [1]. El estudio de “intervención temprana versus tardía con estradiol” (ELITE), controlado con placebo, demostró una reducción de la progresión de la aterosclerosis con estradiol (E2)/progesterona <6 años frente a > 10 años postmenopáusicas [9], y un estudio de registro finlandés en 489,105 mujeres postmenopáusicas con 3.3 millones de exposición años de TRH observaron una menor mortalidad cardiovascular con E2 solo o E2/progestágeno en mujeres <60 años en comparación con mujeres mayores [10]. El Estudio Danés de Prevención de la Osteoporosis (DOPS) encontró una reducción significativa del 52% de la insuficiencia cardíaca, el infarto de miocardio y muerte y ningún aumento del riesgo de accidente cerebrovascular después de 10 años con E2 / NETA [11]. Al menos cuatro metanálisis y una revisión sistemática Cochrane confirman este principio de la “ventana de oportunidad” [1].
- Elección del estrógeno: En el WHI, el componente de estrógeno era “estrógenos equinos conjugados” (EEC). Esta es una mezcla de al menos 10 componentes biológicamente activos diferentes, por lo que aproximadamente el 30% solo se produce en caballos y no en mujeres. Desde un punto de vista farmacológico, no es realmente posible predecir los efectos de ninguna terapia que utilice tal mezcla [12,13]. Además, no podemos controlar la terapia mediante la evaluación de los niveles hormonales. Por tanto, el estrógeno fisiológico E2 se ha utilizado preferentemente en la TRH durante muchos años, especialmente en Europa [14], y ahora se recomienda cada vez más en otros países como China. El uso de E2 transdérmico puede reducir el riesgo de trombosis venosa en contraste con todos los estrógenos orales [1,14,15]. Por tanto, se recomiendan parches o geles que administran E2 en pacientes con mayor riesgo de trombosis venosa [1,14,15].
- Elección del progestágeno: Se recomienda urgentemente la adición adecuada de progestágeno en mujeres con útero intacto, la única indicación para la adición de progestágeno. La dosificación debe depender principalmente e individualmente del tipo de estrógeno y la dosis, por ejemplo, como se ha revisado en otra revisión, con respecto a la elección del E2 transdérmico combinado con los diversos progestágenos disponibles [16]. Esto inicialmente puede ser necesario con más frecuencia si se usa progesterona en lugar de progestágenos sintéticos. Dado que la didrogesterona tiene una eficacia endometrial más fuerte en comparación con la progesterona [16], la usamos con frecuencia en China, donde vemos en general más problemas de hemorragia en comparación con las mujeres occidentales. A diferencia de varios progestágenos sintéticos, estos progestágenos más fisiológicos no aumentan más el riesgo de tromboembolismo venoso inducido por estrógenos, no antagonizan el beneficio cardiovascular de los estrógenos y es posible que no aumenten el riesgo de cáncer de mama con al menos 5-8 años de tratamiento [14,17-20].
En el WHI, se informó un mayor riesgo de cáncer de mama (CM) con el uso de EEC/acetato de medroxiprogesterona (AMP) [7], en contraste con el uso solo e de EEC [8], con una disminución significativa en las mujeres cumplidoras [21], confirmado por varios análisis posteriores hasta el 2020 así resumido por Langer y colaboradores [1]. Su revisión también incluye el meta-análisis reciente del “Collaborative Oxford Group” (2019) que, sin embargo, en nuestra opinión, está especialmente sujeto a una variedad de sesgos y confusión: alrededor del 40% provino del “Estudio del millón de mujeres”, uno de los los peores estudios que utilizan TRH [22].
- Reducción del riesgo de CM: para minimizar este riesgo, recomendamos realizar más investigaciones para excluir al menos ciertos tipos de aumento dependiente de hormonas en el riesgo de CM, como lo hemos hecho en la última década: pudimos demostrar por primera vez que en presencia de ciertos receptores unidos a la membrana (PGRMC1), los progestágenos sintéticos, pero no la progesterona, estimulan la proliferación de células mamarias inducida por estrógenos, utilizando diferentes tipos de células de CM y probando todos los progestágenos disponibles [23]. Un editorial de Stanczyk que analiza nuestra investigación in vitro inicial [24] sugirió que el aumento del riesgo de mama en el WHI podría explicarse por la sobreexpresión de estos receptores, lo que nos motivó a realizar el siguiente paso y confirmar estos resultados en la investigación con animales [25,26]. Demostramos un peor pronóstico en pacientes con CM si estos receptores están presentes en el tejido de CM [27]. Como recientemente pudimos confirmar este valor predictivo a partir de la evaluación de PGRMC1 en la sangre de pacientes con CM [28], esta podría ser una opción para evaluar a los pacientes de riesgo antes de iniciar la TRH. Otra investigación, por ejemplo, la evaluación de quinonas cancerígenas potenciales como metabolitos E2, especialmente en situaciones de estrés oxidativo excesivo, como el inducido por un entorno pobre, podría llevar a excluir otros mecanismos para el desarrollo del CM, lo que también podría tener consecuencias para la elección de la TRH, ya que el uso de E2 transdérmico puede evitar la producción de estos metabolitos [29].
En números absolutos, el riesgo aumentado de CM es pequeño, un evento poco común según los criterios de la OMS [1]. Sin embargo, tenemos que proporcionar esta información a nuestros pacientes, y este riesgo sigue siendo el único riesgo importante que ni siquiera puede excluirse utilizando progesterona o didrogesterona [20,30]. La solución podría ser considerar el riesgo individual dependiente de factores de riesgo conocidos como el riesgo familiar, obesidad, tabaquismo, etc. y evaluar a los pacientes de riesgo con respecto a ciertos mecanismos bien definidos para el desarrollo del CM.
Prof. Xiangyan Ruan, MD, PhD
Prof. Alfred O. Mueck; MD, PharmD, PhD
Hospital de Obstetricia & Ginecología de Beijing
Universidad Capital Médica de China
& Departamento de Salud de la Mujer
Hospital Universitario de Tuebingen, Alemania
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