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Resumen

Recientemente, se realizó una revisión sistemática y un meta-análisis en la Escuela de Medicina de China Occidental, Universidad de Sichuan, China, con el objetivo de investigar si la terapia hormonal para la menopausia puede mejorar la calidad del sueño [1]. Los autores incluyeron ensayos controlados aleatorios (ECA) de múltiples bases de datos, resúmenes y otras fuentes de texto completo. Se incluyeron quince estudios (n = 27,715). El meta-análisis mostró que la terapia hormonal mejoró la calidad del sueño auto-informada, pero no mejoró los polisomnogramas (PSG), en comparación con el grupo de control. La terapia combinada de estrógeno/progestágeno mejoró el sueño, pero la terapia de estrógeno solo no lo hizo. Entre los regímenes de estrógeno, el 17β estradiol y los estrógenos equinos conjugados mejoraron la calidad del sueño, especialmente el primero, pero no así el valerato de estradiol. El estrógeno transdérmico mejoró el sueño mejor que la administración oral. Al comparar diferentes tipos de progestágenos, la progesterona micronizada y el acetato de medroxiprogesterona mostraron efectos de mejora sobre el sueño. Los autores concluyeron que la terapia hormonal tiene un efecto beneficioso sobre los trastornos del sueño hasta cierto punto, y las formulaciones y vías de administración de los agentes hormonales influyen en el tamaño de este efecto.

Comentario

Clínicamente, aproximadamente entre el 40% y el 56% de las mujeres postmenopáusicas informan sobre trastornos del sueño. Los trastornos del sueño se manifiestan principalmente en tres condiciones: problemas para conciliar el sueño, despertares múltiples y despertar temprano [2]. El Estudio de la Salud de la Mujer a través de la Nación (SWAN) en EEUU evaluó durante 8 años la calidad del sueño en 3,045 mujeres multiétnicas [3]. Los problemas para conciliar el sueño y los despertares múltiples aumentaron a medida que las mujeres pasaban de la menopausia temprana a la menopausia. Pero el despertar temprano disminuyó después de la menopausia. Por lo tanto, la manifestación de la alteración del sueño puede variar en diferentes momentos durante la transición a la menopausia.

El PSG incluye análisis de electroencefalograma y una variedad de indicadores biológicos que ayudan a diagnosticar trastornos del sueño. En el presente comentado meta-análisis, la terapia hormonal menopáusica no tuvo ningún efecto durante la monitorización de la PSG. Esto podría deberse a la pequeña cantidad de ECA incluidos en el meta-análisis y la falta de seguimiento múltiple o a largo plazo. Sin embargo, en el Estudio de Cohorte del Sueño de Wisconsin, la monitorización de PSG mostró un aumento en el sueño de ondas lentas (SOL) en mujeres perimenopáusicas y postmenopáusicas en comparación con las premenopáusicas [4]. El sueño se controló al inicio del estudio, a los 6 y 10 años, en un estudio prospectivo realizado en el Centro de Investigación del Sueño de Turku en Finlandia con un seguimiento de 10 años. Los resultados a los 6 años mostraron una disminución en el tiempo total de sueño y la eficiencia del sueño después de controlar el índice de masa corporal, los síntomas vasomotores de la menopausia y los síntomas depresivos, y no se asoció con los niveles de FSH. Los niveles elevados de FSH se asocian con una mayor proporción de SOL, que puede tener el propósito de compensar la pérdida de sueño debido a la disminución de la eficiencia del sueño [5]. Resultados a 10 años de seguimiento indican que el aumento de FSH se asoció con una latencia de sueño prolongada, mientras que el envejecimiento se asoció con una latencia de sueño más corta. Se ha informado que la disminución de la calidad del sueño en mujeres de mediana edad está relacionada con el envejecimiento, no con la transición a la menopausia [6].

El presente meta-análisis no mostró ningún beneficio general de la terapia solo con estrógenos sobre la calidad del sueño. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la terapia solo con estrógenos se realiza comúnmente en mujeres postmenopáusicas después de una histerectomía, y la incidencia de trastornos del sueño en estas mujeres luego de la cirugía es significativamente mayor que la observada en mujeres postmenopáusicas naturales. Tener muchos más problemas de salud y factores mentales sociales en mujeres con menopausia quirúrgica puede ser parte de la razón [7]. De hecho, la mayor parte de la literatura sugiere que los trastornos del sueño menopáusicos están asociados con niveles más bajos de estrógeno [8]. Pero el mecanismo por el que los estrógenos mejoran el sueño sigue sin estar claro. Una explicación es que el insomnio está relacionado con niveles elevados de cortisol durante la noche. La hormona liberadora de corticotropina (CRH), que regula los niveles de cortisol, es secretada por el hipotálamo. Los niveles de estrógeno inestables de la menopausia podrían influir en el sueño al interferir con la estabilidad de la regulación hipotalámica a través de los receptores de estrógeno. La terapia con estrógenos puede estabilizar el eje hipotalámico-pituitario-ovárico y mejorar la calidad del sueño durante la transición a la menopausia [9].

En términos de selección de estrógenos, este meta-análisis no pudo determinar el beneficio del valerato de estradiol para dormir. El valerato de estradiol es un profármaco del 17β-estradiol, que debe metabolizarse en estradiol y valerato para tener cualquier acción. Con respecto a la actividad estrogénica, esto de hecho conduce a una disminución de alrededor del 25% en la biodisponibilidad del valerato de estradiol en comparación con el 17β-estradiol. Sin embargo, en principio (como era de esperar) otros estudios también han demostrado que el uso de valerato de estradiol puede mejorar la calidad del sueño [10]. Además, los tamaños de muestra en los subgrupos de valerato de estradiol en los tres ECA incluidos en el presente meta-análisis fueron pequeños (grupo experimental n = 22, 16, 33) y sesgo poco claro en términos de selección, rendimiento, detección y atribución puede haber influir en el resultado. Por lo tanto, los resultados del meta-análisis deben considerarse con prudencia para la toma de decisiones clínicas.

Otro resultado del meta-análisis es que la administración transdérmica parece ser superior a la terapia con estrógenos orales para mejorar el sueño. De hecho, se ha informado que el estrógeno transdérmico puede reducir el tiempo de sueño y el número de despertares [11]. Diferentes razones son plausibles para mejor calidad del sueño usando estradiol transdérmico, como niveles de estradiol constantes en lugar de fluctuantes y diferencias directa o indirectamente relacionadas con el efecto que confiere la vía transdérmico de evitar el primer paso hepático, como diferencias en el metabolismo del estradiol, producción de factores hepáticos (por ejemplo, SHBG), etc. Sin embargo, en total, solo hay unos pocos informes subjetivos de mejora en la evaluación del sueño, y la evidencia objetiva, como la investigación que utiliza laboratorios del sueño, es insuficiente. Por lo tanto, se necesita más investigación para tener confirmación.

Hay muchos factores de confusión en los estudios que investigan el sueño de las mujeres menopáusicas, como el historial de enfermedades pasadas, el historial de medicamentos, los hábitos de sueño y los síntomas de malestar de la menopausia, como los sofocos. Este meta-análisis es una revisión exhaustiva de la literatura actual bajo la guía de un protocolo registrado prospectivamente, y también se realizó un análisis detallado de la terapia hormonal para la menopausia. Por lo que los resultados y conclusiones deben tener cierto valor de referencia para la toma de decisión clínica. Sin embargo, las limitaciones descritas anteriormente deben tenerse en cuenta porque se necesitan más datos de investigación originales, como estudios clínicos bien diseñados con tamaños de muestra más grandes e investigación sobre los mecanismos subyacentes de la terapia hormonal relacionada con el sueño.

Dr. Che Xu & Prof. Dr. Xiangyan Ruan
Departamento de Endocrinología Ginecológica,
Clínica de Menopause y Centro de Protección de Fertilidad,
Hospital de Obstetricia & Ginecología de Beijing,
Universidad Capital Médica de China

Referencias

  1. Pan Z, Wen S, Qiao X, Yang M, Shen X, Xu L. Different regimens of menopausal hormone therapy for improving sleep quality: a systematic review and meta-analysis. Menopause. 2022;29(5):627-635.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35102100/
  2. Gava G, Orsili I, Alvisi S, Mancini I, Seracchioli R, Meriggiola MC. Cognition, Mood and Sleep in Menopausal Transition: The Role of Menopause Hormone Therapy. Medicina (Kaunas). 2019;55(10):668.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31581598/
  3. Kravitz HM, Zhao X, Bromberger JT, et al. Sleep disturbance during the menopausal transition in a multi-ethnic community sample of women. Sleep. 2008;31(7):979-90.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18652093/
  4. Young T, Rabago D, Zgierska A, Austin D, Laurel F. Objective and subjective sleep quality in premenopausal, perimenopausal, and postmenopausal women in the Wisconsin Sleep Cohort Study. Sleep. 2003;26(6):667-72.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14572118/
  5. Lampio L, Polo-Kantola P, Himanen SL, et al. Sleep During Menopausal Transition: A 6-Year Follow-Up. Sleep. 2017;40(7).
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28525646/
  6. Kalleinen N, Aittokallio J, Lampio L, Kaisti M, Polo-Kantola P, Polo O, Heinonen OJ, Saaresranta T. Sleep during menopausal transition: a 10-year follow-up. Sleep. 2021;44(6):zsaa283.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33326582/
  7. Tom SE, Kuh D, Guralnik JM, Mishra GD. Self-reported sleep difficulty during the menopausal transition: results from a prospective cohort study. Menopause. 2010;17(6):1128-35.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20551846/
  8. Baker FC, de Zambotti M, Colrain IM, Bei B. Sleep problems during the menopausal transition: prevalence, impact, and management challenges. Nat Sci Sleep. 2018;10:73-95.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29445307/
  9. Gordon JL, Girdler SS, Meltzer-Brody SE, et al. Ovarian hormone fluctuation, neurosteroids, and HPA axis dysregulation in perimenopausal depression: a novel heuristic model. Am J Psychiatry. 2015;172(3):227-36.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25585035/
  10.  Zhang J, Shao S, Ye C, Jiang B. A Clinical Study of the Effect of Estradiol Valerate on Sleep Disorders, Negative Emotions, and Quality of Life in Perimenopausal Women. Evid Based Complement Alternat Med. 2021;2021:8037459.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34697549/
  11. Geiger PJ, Eisenlohr-Moul T, Gordon JL, Rubinow DR, Girdler SS. Effects of perimenopausal transdermal estradiol on self-reported sleep, independent of its effect on vasomotor symptom bother and depressive symptoms. Menopause. 2019;26(11):1318-1323.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31688579/


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