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Resumen

Recientemente Srinivasan et al. [1] publicaron los resultados de un análisis secundario post-hoc pre-especificado de un ensayo clínico aleatorio (ECA) multicéntrico de 12 semanas de duración en mujeres postmenopáusicas con síntomas genitourinarios de moderados a graves, con el fin de comparar las modificaciones en la diversidad y la composición de la microbiota vaginal, el metaboloma y el pH entre las mujeres que utilizaron 10 μg de un comprimido de estradiol vaginal o un gel hidratante de pH bajo frente a un placebo de pH bajo. Un total de 144 mujeres (edad media, 61 ± 4 años) fueron incluidas en este sub-análisis. El grupo de investigación descubrió que, tras 12 semanas de tratamiento, la microbiota fue significativamente dominada por las comunidades de Lactobacilos y Bifidobacterias entre 36 mujeres (80%) del grupo de estradiol, en comparación con 16 mujeres (36%) que utilizaron la crema hidratante y 13 mujeres (26%) que utilizaron el placebo (p < 0.001). La composición de los metabolitos del flujo vaginal también varió entre las mujeres del grupo de estradiol, con cambios significativos en 90 de los 171 metabolitos medidos (53%; p < 0.001), incluido un aumento del lactato. El pH a las 12 semanas en las mujeres del grupo de estradiol fue menor en comparación con el grupo de placebo (mediana [rango intercuartílico, RIC] de pH, 5 [4.5-6.0] frente a 6 [5.5-7.0]; p = 0.005), pero no para el grupo de hidratación en comparación con el grupo de placebo (mediana [RIC] de pH, 6 [5.5-6.5]; p = 0.28). Hubo una disminución del pH desde el inicio hasta las 12 semanas en el grupo de la crema hidratante (mediana [RIC] del pH, 7 [6.0-7.5] frente a 6 [5.5-6.5]; p < 0,001) y en el grupo del placebo (mediana [RIC] del pH, 7 [7.0-7.5] frente a 6 [5.5-7.0]; p < 0.001). Sorprendentemente, las mujeres con comunidades bacterianas de alta diversidad al inicio del estudio mostraron un mayor cambio en la mediana del pH en comparación con las mujeres con comunidades de baja diversidad (mediana de cambio medio [RIC], -1 [-2 a -0.5] frente a -0.3 [-1.1 a 0], p = 0.007). Los investigadores concluyeron que el uso de comprimidos de estradiol vaginal produjo variaciones significativas en la microbiota vaginal y el metaboloma con una disminución del pH, principalmente en las mujeres con comunidades bacterianas de alta diversidad al inicio. La crema hidratante de bajo pH o el placebo no tuvieron un impacto significativo en la microbiota vaginal o el metaboloma a pesar de la disminución del pH vaginal. El uso de estradiol puede ofrecer beneficios adicionales para la salud genitourinaria de las mujeres postmenopáusicas.

Comentario

A las mujeres postmenopáusicas que se quejan de síntomas genitourinarios se les suele recetar estradiol o humectantes vaginales para mejorar sus molestias, pero los datos relativos a los efectos de estas terapias sobre el microambiente local aún no son concluyentes. Los efectos del estradiol o de las cremas hidratantes vaginales sobre la microbiota vaginal, el metaboloma y el pH tras 12 semanas de tratamiento en mujeres postmenopáusicas siguen siendo objeto de debate.

El Ensayo de Salud Vaginal MsFLASH fue un ECA multicéntrico, a doble ciego, de comprimidos de estradiol vaginal de 10 μg (más gel placebo) o de gel hidratante vaginal (más comprimido placebo) frente a un placebo doble en 302 mujeres postmenopáusicas con molestias vulvovaginales de moderadas a severos [2]. En este análisis secundario de 144 participantes postmenopáusicas (de las 302 originales) con síntomas vulvovaginales de moderados a severos, los autores [1] demostraron que las mujeres que utilizaban comprimidos vaginales de 10 μg de estradiol presentaban mayores cambios en la microbiota vaginal y el metaboloma en comparación con las que utilizaban una crema hidratante vaginal o un placebo, a pesar de la disminución del pH en cada grupo de intervención. Es interesante señalar que, aunque las participantes de todos los grupos de tratamiento presentaron disminuciones significativas del pH vaginal a lo largo de 12 semanas, las del grupo de estradiol presentaron la mayor disminución, asociada a cambios en la composición de la microbiota vaginal y los metabolitos. El efecto del estradiol fue mayor en las mujeres con una comunidad microbiana vaginal de alta diversidad, un pH elevado y un índice de maduración vaginal bajo al inicio del estudio, y no se asoció a cambios en los niveles séricos de estrógenos. Varios ensayos de intervención que estudian a mujeres postmenopáusicas con molestias vaginales miden métricas impulsadas por el médico, como el aspecto visual a la examinación, el pH o la maduración de las células epiteliales vaginales [3,4]. En un meta-análisis de ensayos aleatorizados, el estradiol vaginal se asoció con una mejora significativa de estos resultados en mayor medida que el placebo, pero no se correlacionó necesariamente con el informe de síntomas de las mujeres [5]. Este análisis en profundidad demuestra la misma discrepancia, al informar que el estradiol se asoció con cambios significativos y profundos en la microbiota, los metabolitos de moléculas pequeñas y el pH de la vagina, pero no confirió un beneficio significativamente mayor de los síntomas en comparación con el placebo [2]. El gel de placebo tenía una alta lubricidad, lo que probablemente confirió el beneficio de los síntomas sin cambios en la microbiota y los metabolitos en el microambiente vaginal. Estos resultados demuestran que un descenso relevante del pH vaginal con las intervenciones no se traduce necesariamente en todas las pacientes con el mismo resultado biológico. De hecho, la disminución sólo del pH vaginal parece no ser suficiente para modificar la microbiota en las mujeres que experimentan síntomas genitourinarios en el periodo postmenopáusico. Además, los metabolitos del flujo vaginal no cambiaron significativamente con los tratamientos de pH bajo, incluso entre las mujeres con una comunidad microbiana vaginal de alta diversidad, lo que sugiere que la disminución del pH por sí sola puede no cambiar las rutas metabólicas del microbioma o del huésped. Las mujeres con una microbiota de alta diversidad en el momento de ingreso al estudio tuvieron con la administración de estrógenos vaginales más modificaciones en la diversidad de la comunidad microbiana. Curiosamente, la administración de estrógenos vaginales parece estar implicada en la reducción adicional del pH incluso entre las mujeres con una comunidad microbiana de baja diversidad, lo que sugiere que la integración del estradiol permite un aumento de la actividad metabólica de los lactobacilos y las bifidobacterias que representan los más importantes productores de ácido láctico. Además, incluso entre las mujeres que al inicio del tratamiento mostraban comunidades microbianas de alta diversidad, no hubo diferencias significativas en la mejora de los síntomas entre los grupos de tratamiento, lo que demuestra una ausencia de relación causal entre la microbiota y la relevancia de las molestias vaginales postmenopáusicas. Es plausible que las modificaciones microbianas y metabólicas determinadas por la terapia con estradiol puedan ser un factor que contribuya al bienestar general de alguna manera no detectada ni reportada por los cuestionarios.  Es interesante señalar que las mujeres antes de la menopausia muestran niveles relativamente más altos de lactobacilos vaginales que se asocian con una menor expresión de citoquinas y quimioquinas pro-inflamatorias [6], aunque los datos aún no son concluyentes en cuanto a la diferencia de marcadores inmunitarios del flujo vaginal entre las mujeres pre- y postmenopáusicas, así como el impacto de la microbiota vaginal o los metabolitos en esta diferencia [7,8]. Un ECA sobre la administración de probióticos vaginales en mujeres postmenopáusicas demostró una reducción a corto plazo de las vías genéticas pro-inflamatorias que aumentaron los lactobacilos [9]. Estos hallazgos sugieren que el aumento de Lactobacilos vaginales en mujeres que experimentan síntomas vaginales postmenopáusicos puede mejorar la salud vaginal, independientemente de la eficacia sobre los síntomas relacionados. De hecho, el Ensayo de Salud Vaginal MsFLASH demostró que, aunque los efectos biológicos de los estrógenos en el microambiente vaginal pueden no estar relacionados con la mejora de los síntomas, pueden reflejar un cambio importante en las características de la mucosa vaginal que no se observa con productos que simplemente reducen el pH.

En conclusión, estos datos corroboraron la hipótesis general de que el tratamiento de los síntomas genitourinarios de la menopausia con estradiol tópico cambia el microambiente vaginal de manera que puede promover la salud genitourinaria independientemente del impacto en los síntomas, convirtiéndose así en un área de investigación futura en la era de la medicina de precisión.

Andrea Giannini, MD
Departamento de Medicina Clínica y Experimental
Universidad de Pisa, Pisa, Italia

 

Referencias

  1. Srinivasan S, Hua X, Wu MC, et al. Impact of Topical Interventions on the Vaginal Microbiota and Metabolome in Postmenopausal Women: A Secondary Analysis of a Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2022;5(3):e225032.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35353163/
  2. Mitchell CM, Reed SD, Diem S, et al. Efficacy of vaginal estradiol or vaginal moisturizer vs placebo for treating postmenopausal vulvovaginal symptoms: a randomized clinical trial. JAMA Intern Med. 2018;178(5):681-690.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29554173/
  3. Christmas MM, Song B, Bell RJ, Iliodromiti S, Mitchell C, Hickey M; International COMMA (Core Outcomes in Menopause) Consortium. Variation in outcome reporting and measurement tools in clinical trials of treatments for genitourinary symptoms in peri- and postmenopausal women: a systematic review. Menopause. 2020;27(9):1070-1080.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32852462/
  4. Lima SMRR, Honorato JV. Critical analysis of methods for assessing genitourinary syndrome of menopause used in clinical trials. Menopause. 2019;26(12):1436-1442.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31644509/
  5. Biehl C, Plotsker O, Mirkin S. A systematic review of the efficacy and safety of vaginal estrogen products for the treatment of genitourinary syndrome of menopause. Menopause. 2019;26(4):431-453.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30363010/
  6. Anahtar MN, Byrne EH, Doherty KE, et al. Cervicovaginal bacteria are a major modulator of host inflammatory responses in the female genital tract. Immunity. 2015;42(5):965-976.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25992865/
  7. Chappell CA, Isaacs CE, Xu W, et al. The effect of menopause on the innate antiviral activity of cervicovaginal lavage. Am J Obstet Gynecol. 2015;213(2):204.e1-204.e6.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25818668/
  8. Murphy K, Keller MJ, Anastos K, et al. Impact of reproductive aging on the vaginal microbiome and soluble immune mediators in women living with and at-risk for HIV infection. PLoS One. 2019;14(4):e0216049.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31026271/
  9. Bisanz JE, Enos MK, Mwanga JR, Changalucha J, Burton JP, Gloor GB, Reid G. Randomized open-label pilot study of the influence of probiotics and the gut microbiome on toxic metal levels in Tanzanian pregnant women and school children. mBio. 2014;5(5):e01580-e14.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25293764/

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