Resumen
Los síntomas vasomotores (SVM) son comunes, molestos y pueden persistir durante años, antes y después de la menopausia. Recientemente, Johnson y colaboradores [1] publicaron los resultados de SKYLIGHT 2, un estudio clínico aleatorio (ECA) controlado con placebo, doble ciego, de fase 3, cuyo objetivo era evaluar la eficacia y la seguridad del fezolinetant para el tratamiento de SVM moderados-severos relacionados con la menopausia. Mujeres, de 40 a 65 años de edad, con una media mínima de 7 SVM de moderados a graves por día, se aleatorizaron para recibir por 12 semanas cada día 30 mg de fezolinetant, 45 mg de fezolinetant o placebo. Aquellas que completaron 12 semanas fueron reasignadas aleatoriamente a 30 mg o 45 mg de fezolinetant día durante 40 semanas adicionales. Los criterios de valoración principales fueron el cambio promedio diario de la frecuencia y la gravedad de los SVM desde el inicio hasta la S4 y la S12. El estudio informó que ambas dosis de fezolinetant redujeron significativamente la frecuencia y severidad de los SVM moderados-graves en la S4 y S12 en comparación con el placebo. Para la frecuencia de SVM, la reducción de la media de mínimos cuadrados (SE) a la S4 frente a placebo fue: fezolinetant 30 mg, -1.82 (0.46; p < 0.001); 45 mg, -2.55 (0.46; p < 0.001); S12: 30 mg, -1.86 (0.55; p < 0.001); 45 mg, -2.53 (0.55; p < 0.001). Para la severidad de SVM (escala 0-3) los resultados fueron: S4: 30 mg, -0.15 (0.06; p< 0.05); 45 mg, -0.29 (0.06; p < 0.001); S12: 30 mg, -0.16 (0.08; p < 0.05); 45 mg, -0.29 (0.08; p < 0.001). Se observó una mejora significativa en la frecuencia (30 y 45 mg) y la gravedad (45 mg) de SVM en la S1 y se mantuvo hasta la S12. Los eventos adversos graves que surgieron del tratamiento fueron poco frecuentes: 2%, 1% y 0% de los que recibieron fezolinetant 30 mg, fezolinetant 45 mg y placebo, respectivamente; las anomalías de la función hepática fueron raras y transitorias. Los autores concluyeron que las dosis diarias de 30 mg y 45 mg de fezolinetant fueron eficaces y bien toleradas para el tratamiento de SVM moderados-severos relacionado con la menopausia.
Comentario
Tras el cese del desarrollo del fármaco antagonista de NKB, pavinetant, debido a problemas de seguridad, comenzó la carrera. Pavinetant salió de la puerta con hallazgos prometedores con respecto a la eficacia de una nueva terapia no hormonal para los síntomas de la menopausia en un pequeño ensayo cruzado de fase 2 [2]. Los agentes farmacéuticos que actúan sobre el complejo neuronal hipotalámico Kisspeptin, Neurokinin B, Dynorphin (KNDy) se reconocieron por primera vez como terapias potenciales para los SVM menopáusicos cuando se descubrió que las neuronas KNDy hipertrofiadas postmenopáusicas interactúan con el centro termorregulador hipotalámico adyacente [3,4]. La observación de que las neuronas KNDy controlan el generador de pulsos de GnRH [5] aclaró aún más el mecanismo por el cual los antagonistas de NKB disminuyen las SVM, actuando sobre el generador de pulsos de GnRH. Ahora parece que la búsqueda de un antagonista eficaz de NKB, que no altere la función hepática, está llegando a su fin con el fezolinetant.
Luego del informe de SKYLIGHT 2 de Johnson y colaboradores (n=500) [1] vino de inmediato el informe de SKYLIGHT 1 (n=522) [6]. La evidencia combinada de estos ECA de fase 3 es convincente y, al momento de escribir este comentario, el fezolinetant se encuentra ante la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) en espera de aprobación. Con los resultados de una disminución de solo 2.5 SVM por día por encima del placebo informados en SKYLIGHT 2 [1], y una disminución de 3 SVM por día por encima del placebo informados en SKYLIGHT 1 [6], la eficacia del fezolinetant parece algo decepcionante a primera vista. Los resultados del ECA de fase 2 mostraron que el fezolinetant disminuyó hasta 5 SVM por día por encima del placebo [7]. ¿Por qué los hallazgos inconsistentes? En primer lugar, los ensayos de fase 3 a menudo tienen hallazgos menos dramáticos que su contraparte de fase 2, ya que las dosis pueden ser reducidas en los ensayos de fase 3 para disminuir el riesgo de efectos secundarios. En segundo lugar, SKYLIGHT 2 tuvo un efecto placebo relativamente alto (44%) en comparación con un efecto placebo más modesto (33%) observado a menudo en otros ECA de SVM [8]. Finalmente, se debe señalar que los participantes de SKYLIGHT 2 tenían de 11 a 12 sofocos diarios de intensidad moderados a severos al inicio del estudio, una frecuencia y severidad mucho mayor que la experimentada por la población general. Los hallazgos de SKYLIGHT 2 son representativos de una subpoblación de personas con los síntomas más extremos.
Independientemente de los desafíos en la interpretación de los hallazgos de SKYIGHT 2, espero que la FDA comparta mi entusiasmo por la aprobación del fezolinetant. Si es así, la vigilancia posterior a la comercialización será importante, ya que proporcionará datos adicionales sobre seguridad y eficacia para la población general. La oportunidad se dará para un ensayo directo que compare el fezolinetant con el tratamiento estándar de oro, la terapia hormonal (TH). La terapia postmenopáusica con estrógenos fue aprobada por la FDA en 1942 [9], una época en la que las aprobaciones de la FDA para las intervenciones de SVM de la menopausia eran menos estrictas. Una revisión Cochrane, quizás nuestro mejor resumen basado en la evidencia de la eficacia de la TH, demostró una disminución de solo 2.6 SVM leves, moderados o severos por día en comparación con el placebo con una alta tasa de respuesta al placebo (48%) [10]. En el futuro, las investigaciones para las intervenciones de SVM requerirán comparaciones directas de la TH y los antagonistas NKB en poblaciones del mundo real, lo que traerá consigo la posibilidad de coronar un nuevo estándar de oro.
Susan D. Reed, MD, MPH
Profesora Emérita
Departamento de Obstetricia & Ginecología,
Adjunto Epidemiología, Escuela de Medicina Universidad
De Washington, Seattle, Washington, EEUU
Referencias
- Johnson KA, Martin N, Nappi RE, et al. Efficacy and Safety of Fezolinetant in Moderate-to-Severe Vasomotor Symptoms Associated With Menopause: A Phase 3 RCT. J Clin Endocrinol Metab. 2023 Feb 3:dgad058.
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https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31977667/ - Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Federal Drug Administration, Federal Register Volume 62, Number 152 (Thursday, August 7, 1997, Pages 42562-42575).
https://www.govinfo.gov/content/pkg/FR-1997-08-07/html/97-20792.htm - Maclennan AH, Broadbent JL, Lester S, Moore V. Oral oestrogen and combined oestrogen/progestogen therapy versus placebo for hot flushes. Cochrane Database Syst Rev. 2004;2004(4):CD002978.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15495039/
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