Menopause Live - IMS Updates

Date of release: 15 April, 2013 (Abril 15, 2013)

WHI and breast cancer risk: the same old story

WHI investigators keep hammering the issue of hormone therapy (HT) and related increased risk of breast cancer. Their ‘money’ is actually on what they call the estrogen + progestin (E+P) users, since they cannot claim a real risk in the estrogen-alone users. So now they bring new data from the WHI observational study [1]. Here is the Abstract: 


In the WHI randomized trial, estrogen plus progestin increased both breast cancer incidence and mortality. In contrast, most observational studies associate estrogen plus progestin with favorable prognosis for breast cancers. To address differences, a cohort of WHI observational study participants with characteristics similar to the WHI clinical trial was studied. We identified 41,449 postmenopausal women with no prior hysterectomy and mammogram-negative within 2 years who were either not hormone users (n = 25,328) or estrogen and progestin users (n = 16,121). After a mean of 11.3 (SD = 3.1) years, with 2236 breast cancers, incidence was higher in estrogen plus progestin users than in non-users (0.60% vs. 0.42%, annualized rate, respectively; hazard ratio (HR) 1.55, 95% confidence interval (CI) 1.41–1.70, p < 0.001). Women initiating hormone therapy closer to menopause had higher breast cancer risk with linear diminishing influence as time from menopause increased (p < 0.001). Survival after breast cancer, measured from diagnosis, was similar in combined hormone therapy users and non-users (HR 1.03, 95% CI 0.79–1.35). On a population basis, there were somewhat more deaths from breast cancer, measured from cohort entry (HR 1.32, 95% CI 0.90–1.93, p = 0.15), and more all-cause deaths after breast cancer (HR 1.65, 95% CI 1.29–2.12, p < 0.001) in estrogen plus progestin users than in non-users. 


Thus the investigators concluded that, consistent with WHI randomized trial findings, estrogen plus progestin use is associated with increased breast cancer incidence. Because prognosis after diagnosis on combined hormone therapy is similar to that of non-users, increased breast cancer mortality can be expected.

WHI y riesgo de cáncer de mama: la misma vieja historia

Los investigadores del WHI siguen martillando el tema de la terapia hormonal (TH) y un mayor riesgo relacionado de cáncer de mama. Su "dinero" está en realidad en lo que ellos llaman las usuarias de estrógenos + progestina (E+P), ya que no pueden reclamar un riesgo real en las usuarias de estrógenos solos. Así que ahora traen nuevos datos del estudio observacional WHI [1]. Aquí está el resumen: En el ensayo aleatorizado WHI, el estrógeno más progestina aumentaron tanto la incidencia de cáncer de mama y la mortalidad. En contraste, la mayoría de los estudios observacionales asocian estrógeno más progestina con un pronóstico favorable para los cánceres de mama. Para evaluar diferencias, se estudió una cohorte de participantes del estudio WHI observacional con características similares a las del ensayo clínico WHI. Se identificaron 41,449 mujeres postmenopáusicas sin histerectomía previa y mamografía negativa de 2 años que eran no usuarias de hormona (n = 25.328) o usuarias de estrógenos y progestina (n = 16.121). Después de una media de 11.3 (DE = 3.1) años, con 2236 cánceres de mama, la incidencia fue mayor en las usuarias de estrógeno más progestina que en las no usuarios (0.60% vs 0.42%, tasa anualizada, respectivamente; hazard ratio (HR) 1.55, intervalo de confianza del 95% (IC 95%) 1.41 a 1.70, p < 0.001). Las mujeres que iniciaban la terapia hormonal más cerca de la menopausia tenían un riesgo más alto padecer cáncer de mama, con una disminución lineal con el devenir del tiempo transcurrido desde la menopausia (p < 0.001). La supervivencia después del cáncer de mama, calculada desde que se realiza el diagnóstico, fue similar tanto en el grupo de usuarias de terapia hormonal combinada como en el de no usuarias (HR 1.03, IC del 95%: 0.79 a 1.35). Desde una perspectiva poblacional, hubo más muertes debidas a cáncer de mama, medidas a partir de la entrada a la cohorte (HR 1.32, IC del 95%: 0.90 a 1.93, p = 0.15) y más muertes por todas las causas después del cáncer de mama (HR 1.65, IC del 95% 1.29 a 2.12, p <0,001) en el grupo de usuarias de estrógenos más progestina que en las no usuarias. Por tanto, los investigadores llegaron a la conclusión de que el uso de estrógeno más progestina se encuentra asociado con mayor incidencia de cáncer de mama, que es consistente con los resultados del ensayo aleatorio WHI. Debido a que el pronóstico después del diagnóstico en terapia hormonal combinada es similar a la del grupo de no usuarias, se espera un aumento en la mortalidad por cáncer de mama.


These data look convincing at first glance; however, there are so many methodological and statistical issues embedded in the small details that raise serious questions on possible potential biases and the reliability of the results and conclusions. A group of IMS members are now writing a response to that article, to be sent as a Letter to the Editor, but here are some relevant points to be considered. 
First, it is time now to stop looking at the WHI study as investigating the effects of E+P. The WHI used a specific hormonal product, namely the combination of conjugated equine estrogen + medroxyprogesterone acetate (CEE+MPA), at a specific dose, in a continuous regimen, and administered orally. A class effect should not be assumed based on well-established data demonstrating differences in the metabolic effects of other types of estrogens and progestogens, and with other dosages and other modes of administration. Furthermore, in the E3N study, different breast cancer risks were found for different hormonal preparations [2]. The authors of this paper, while acknowledging the contrary findings of reduced risk with CEE-alone, fail to provide a rationale for their claim that E+P is associated with risk when E-alone is not. The above principles were addressed in the 2011 IMS recommendations on the use of HT [3]. The currently formulated, updated version of the IMS recommendations, soon to be finalized and published, will discuss this topic in more detail.
Second, as a general rule of thumb, in the case of a HR of 1.5 or so (the range found in the current WHI-HT-breast cancer analyses, even when statistically significant), it is virtually impossible to discriminate between bias and causation, and one should be very careful in making decisive clinical declarations, especially in the set-up of a methodologically complicated study such as the WHI. Just for examples, the following points should be considered: 
(1) Since 2002, when the preliminary E+P results from the WHI clinical trial were released and dispatched globally to the public, later studies, especially those involving the evaluation of breast cancer risk, might be biased as participating women were already well informed about the alleged risks, which may have an impact on their decision to continue taking hormones and on the level of clinical aggressiveness in evaluating suspicious lesions in women with known exposure to HRT. 
(2) Inclusion criteria for the WHI observational study comprised a negative mammography during the 2-year period prior to enrollment; data for overall survival were collected at baseline and then only once in 3 years, calling into question the interval and time trends described. Such circumstances may certainly be a cause for bias. 
(3) The use of the gap-time calculations (time elapsed from menopause until the start of hormone use) is problematic because WHI participants were recruited in the 1990s, and many observational study women joined it because they had been on HT for years and did not want to discontinue treatment in order to be randomized in the parallel placebo-controlled clinical trial. When those women started HT in the 1970s, 1980s and 1990s, it was common for HT to be given near the time of menopause and continued for the long term. In this case, a short time gap, older age and longer duration of use are all related. So older women are more likely to have had shorter gap times, and therefore short gap times are a surrogate for age, which is well-known to be the strongest risk factor for breast cancer [4]. For prior users, these analyses do not distinguish between short and long durations of use, even though short gap times provide greater opportunity for long-term use. As for current users, only 17% of the WHI clinical trial women randomized to CEE+MPA had a gap time of < 5 years, whereas the corresponding figure in the WHI observational study was 75%. In the latter situation, which is the basis of the current paper, the gap time construct is hopelessly intertwined with age: the effect of short gap time would be more accurately described as the association of older age and long duration of use.
Last, but not least, is the way in which data were reported by the WHI investigators. Phrasing sometimes makes the music. They write: ‘there were somewhat more deaths from breast cancer, measured from cohort entry (HR 1.32, 95% CI 0.90–1.93, p = 0.15)’, while in fact they should have said that death from breast cancer was similar in the hormone users and non-users, since CIs crossed 1, and the p value was non-significant. 
Nonetheless, the WHI was a very important study, a milestone in menopause medicine, and we should not attempt to wipe its results from the table. On the other hand, we have to recognize its pitfalls and potential biases while evaluating the individual benefit–risk balance of HT.


Estos datos parecen convincentes a primera vista, sin embargo, existen numerosos inconvenientes metodológicos y estadísticos incorporados en los mínimos detalles, los cuales plantean serios interrogantes sobre los posibles y potenciales sesgos y sobre la confiabilidad de los resultados y conclusiones. Un grupo de miembros de la IMS están ahora redactando una respuesta a ese artículo, que se enviará como una carta al editor, pero aquí hay algunos puntos importantes a tener en cuenta. En primer lugar, es el momento de dejar de considerar el estudio WHI como una investigación que busca analizar los efectos de E + P. El WHI utilizó un producto hormonal específico, a saber, la combinación de estrógenos equinos conjugados + acetato de medroxiprogesterona (EEC + AMP), a una dosis específica, en un régimen continuo, y administrado por vía oral. No debe suponerse un efecto de clase en base a datos bien establecidos que demuestran diferencias en los efectos metabólicos de otros tipos de estrógenos y progestágenos, y con otras dosis y otras formas de administración. Además, en el estudio E3N, se encontraron diferentes riesgos de cáncer de mama según las diferentes preparaciones hormonales [2]. Los autores de este trabajo, mientras reconocen los resultados contradictorios de menor riesgo con solo CEE, no proporcionan un fundamento sólido para sustentar su afirmación de que E + P se asocia con un riesgo cuando E por sí sola no lo hace. Los principios anteriores se abordaron en las recomendaciones 2011 de la IMS sobre el uso de TH [3]. La versión actualizada y recientemente formulada de recomendaciones de la IMS, casi por ser finalizada y pronto publicada, discutirá este tema con mayor detalle. En segundo lugar, como regla general, en el caso de un HR de aproximadamente 1.5 o más (el rango encontrado en los actuales análisis WHI-TH de cáncer de mama, aún cuando son estadísticamente significativos), es prácticamente imposible discriminar entre sesgo y causalidad, y uno debe ser muy cuidadoso en emitir declaraciones clínicas decisivas, sobre todo con un estudio metodológicamente complicado como lo es el WHI. Sólo como ejemplos, los siguientes puntos deben ser considerados: (1) Desde el año 2002, cuando los resultados preliminares de E + P del ensayo clínico WHI fueron anunciados y publicados al público mundial, estudios posteriores, especialmente los relacionados a la evaluación del riesgo de cáncer de mama, podrían estar sesgados ya que las mujeres participantes se encontraban bien informadas sobre los supuestos riesgos, lo cual puede haber tenido impacto en su decisión de continuar tomando hormonas y en el nivel de agresividad clínica al momento de evaluar lesiones sospechosas en mujeres con exposición conocida a la TH. (2) Los criterios de inclusión para el estudio observacional WHI comprendían una mamografía negativa durante un período de 2 años previos al reclutamiento; los datos de supervivencia global fueron recogidos al inicio del estudio y luego sólo en una ocasión a los 3 años, poniendo en duda el intervalo y comportamiento en el tiempo descrito. Tales circunstancias pueden, sin duda, constituir una causa de sesgo. (3) El uso de los cálculos en intervalos de tiempo (tiempo transcurrido desde la menopausia hasta el inicio del uso de hormonas) es problemático porque las participantes del WHI fueron reclutadas en la década de 90’s, y numerosas mujeres del estudio observacional se unieron al mismo porque habían estado con TH durante años y no querían interrumpir el tratamiento para ser asignadas al azar en el ensayo clínico paralelo controlado con placebo. Cuando estas mujeres comenzaron la TH en los años 70, 80 y 90’s, era común administrar TH próximo al tiempo de la menopausia y continuar por largo tiempo. En este caso, un espacio corto de tiempo, mayor edad y mayor duración de uso están relacionados. Por tanto, las mujeres de más edad tenían más probabilidad de haber tenido tiempos brecha más cortos, y por tanto tiempos de brecha más corto se consideran como sustitutos para la edad, la cual se sabe que es el factor de riesgo más importante para el cáncer de mama [4]. Para usuarias anteriores, estos análisis no distinguen entre duraciones cortas y largas de uso, a pesar de que tiempos brecha cortos proporcionan mayores oportunidades para el uso a largo plazo. En cuanto a las usuarias actuales, sólo el 17% de las mujeres del ensayo clínico WHI aleatorizadas a CEE + AMP tuvieron un tiempo brecha de < 5 años, mientras que la cifra correspondiente en el estudio observacional WHI fue del 75%. En esta última situación, que es el fundamento del documento actual, el tiempo de construcción de brecha se encuentra irremediablemente ligada a la edad: el efecto del tiempo brecha corto se describe con mayor precisión como la asociación de mayor edad y la larga duración de su uso. Por último, pero no menos importante, es necesario considerar la forma en la que los datos fueron reportados por los investigadores del WHI. La manera de enunciar una frase puede cambiar el significado de la misma. Ellos escriben: “hubo [u] algo más de muertes por cáncer de mama, medidas a partir de la entrada a la cohorte (HR 1.32, IC del 95%: 0.90 a 1.93, p = 0.15)”, mientras que en realidad deberían haber dicho que los eventos de muerte por cáncer de mama fueron similares tanto en las usuarias de hormonas como en las no usuarias, ya que los IC cruzaron 1, y el valor de p no fue significativo. No obstante, el WHI fue un estudio muy importante, un hito en la medicina de la menopausia, y no debemos intentar menospreciar sus resultados. Por otro lado, tenemos que reconocer sus dificultades y sesgos potenciales al evaluar riesgo-beneficio individual de la TH.

Amos Pines, MD

Tel-Aviv University School of Medicine, Tel-Aviv, Israel

Robert D. Langer, MD, MPH

Principal Scientist and Medical Director, Jackson Hole Center for Preventive Medicine


  1. Chlebowski RT, Manson JE, Anderson GL, et al. Estrogen plus progestin and breast cancer incidence and mortality in the Womens Health Initiative observational study. J Natl Cancer Inst 2013 Mar 29. Epub ahead of print

  2. Fournier A, Berrino F, Clavel-Chapelon F. Unequal risks for breast cancer associated with different hormone replacement therapies: results from the E3N cohort study. Breast Cancer Res Treat 2008;107:103-11.

  3. Sturdee DW, Pines A; International Menopause Society Writing Group. Updated IMS recommendations on postmenopausal hormone therapy and preventive strategies for midlife health. Climacteric 2011;14:302-20.

  4. Langer RD. Re: Estrogen plus progestin therapy and breast cancer in recently postmenopausal women. Am J Epidemiol 2009;169:784-5