Menopause Live - IMS Updates

Date of release: 10 June, 2013 (Junio 10, 2013)

Looking ahead: The WHIMS-Young study

The question whether or not postmenopausal hormone therapy (HT) has any effect on cognition and Alzheimer’s disease is quite intriguing. I guess that most of us are not aware of an ongoing study called WHIMS-Y, as detailed in the abstract below from Brain Research [1].

The Women's Health Initiative Memory Study-Younger (WHIMS-Y) was designed to assess the effect of prior random assignment to HT (conjugated equine estrogen (CEE) alone or CEE plus medroxyprogesterone acetate (MPA)) on global cognitive function in younger middle-aged women relative to placebo. WHIMS-Y was an ancillary study to the Women’s Health Initiative (WHI) HT trial and enrolled 1361 women who were aged 50–54 years and postmenopausal at WHI enrollment. WHIMS-Y will examine whether an average of 5.4 years of HT during early menopause has longer-term protective effects on global cognitive function and if these effects vary by regimen, time between menopause and study initiation, and prior use of HT. We present the study rationale and design. We describe enrollment, adherence to assigned WHI therapy, and compare risk factor characteristics of the WHIMS-Y cohort at the time of WHI enrollment to similarly aged women in the WHI HT who did not enroll in WHIMS-Y. Challenges of WHIMS-Y include lower than expected and differential enrollment. Strengths of WHIMS-Y include balance in baseline risk factors between treatment groups, standardized and masked data collection, and high rates of retention and on-trial adherence and exposure. In addition, the telephone-administered cognitive battery showed adequate construct validity. WHIMS-Y provided an unprecedented chance to examine the hypothesis that HT may have protective effects on cognition in younger postmenopausal women aged 50–54 years. Integrated into the WHI, WHIMS-Y optimized the experience of WHI investigators to ensure high retention and excellent quality assurance across sites.

Mirando hacia adelante: El estudio WHIMS-Joven

La cuestión de si la terapia hormonal postmenopáusica (TH) tiene o no algún efecto sobre la cognición y la enfermedad de Alzheimer es bastante intrigante. Supongo que la mayoría de nosotros no estamos conscientes de un estudio en curso llamado WHIMS-Y, como se detalla en el resumen a continuación de Brain Research [1]. El estudio de la Memoria de la Iniciativa de la Salud de la Mujer-Más Joven (The Women's Health Initiative Memory Study-Younger (WHIMS-Y) fue diseñado para evaluar el efecto de la asignación al azar previa de la TH (estrógenos equinos conjugados (EEC) solo o EEC más acetato de medroxiprogesterona (MPA)) sobre la función cognitiva global en mujeres de mediana edad en relación con el placebo. El WHIMS-Y fue un estudio auxiliar al ensayo sobre TH de la Iniciativa de Salud de Mujer (WHI) y enrolló 1361 mujeres que tenían entre 50 y 54 años y postmenopáusicas al ser reclutadas en el WHI. El WHIMS-Y examinará si un promedio de 5.4 años de TH en la menopausia temprana tiene efectos protectores a largo plazo sobre la función cognitiva global y si estos efectos varían según el régimen, el tiempo entre la menopausia y el inicio del estudio, y el uso previo de TH. Se presenta la justificación y diseño del estudio. Describimos el reclutamiento, la adherencia a la terapia asignada en el WHI, y comparamos las características de los factores de riesgo de la cohorte WHIMS-Y en el momento de reclutamiento en el WHI con las de mujeres de edad similar del WHI-TH que no se reclutaron en el WHIMS-Y. Retos del WHIMS-Y incluyen diferencias en el reclutamiento y por debajo de lo esperado. Fortalezas del WHIMS-Y incluyen el equilibrio en los factores de riesgo basales entre los grupos de tratamiento, recolección de datos estandarizados y enmascarados, y altas tasas de retención y adherencia y exposición en el ensayo. Además, el cuestionario cognitivo teléfono-administrada mostró adecuada validez del constructo. El WHIMS-Y proporciona una oportunidad sin precedentes para examinar la hipótesis de que la TH puede tener efectos protectores sobre la cognición en mujeres postmenopáusicas más jóvenes de entre 50–54 años. Integrado al WHI, el WHIMS-Y optimiza la experiencia de los investigadores del WHI para brindar una alta retención y excelente aseguramiento de calidad a través de sitios.


Although there are no results yet from this ongoing study, it already carries an important message. It demonstrates a post-factum change in perceptions about the potential effects of HT on cognitive brain function and brain aging. As well known, the relevant overall WHI Memory Study (WHIMS) results were very disappointing, showing some increased risk for cognitive impairments and for development of dementia in the hormone users, when compared to the placebo arm. These data were published in a series of papers during 2003–2004. First came the results from the estrogen plus progestin arm [2,3], which were summarized by the investigators as follows: ‘While most women receiving estrogen plus progestin did not experience clinically relevant adverse effects on cognition compared with placebo, a small increased risk of clinically meaningful cognitive decline occurred in the estrogen plus progestin group. More women in the estrogen plus progestin group had a substantial and clinically important decline (≥ 2 SDs) in Modified Mini-Mental State Examination (3MSE) total score (6.7%) compared with the placebo group (4.8%) (p = 0.008)’ [2]. ‘Estrogen plus progestin therapy increased the risk for probable dementia in postmenopausal women aged 65 years or older. In addition, estrogen plus progestin therapy did not prevent mild cognitive impairment in these women. These findings, coupled with previously reported WHI data, support the conclusion that the risks of estrogen plus progestin outweigh the benefits’ [3]. The estrogen-alone data were published in 2004 and were summarized once again in two separate papers [4,5]: ‘For women assigned to CEE compared with placebo, the relative risk of having a 10-unit decrease in 3MSE scores (> 2 SDs) was estimated to be 1.47 (95% confidence interval 1.04–2.07). For women aged 65 years or older, hormone therapy had an adverse effect on cognition, which was greater among women with lower cognitive function at initiation of treatment’ [4]. ‘Estrogen therapy alone did not reduce dementia or mild cognitive impairment incidence and increased the risk for both endpoints combined. Pooling data for estrogen alone and estrogen plus progestin resulted in increased risks for both endpoints. Use of hormone therapy to prevent dementia or cognitive decline in women 65 years of age or older is not recommended’ [5]. Several years later, data from an extension trial of up to 4 additional years after discontinuation of HT were released [6]: ‘CEE-based therapies, when initiated after the age of 65, produce a small broad-based decrement in cognitive function that persists after their use is stopped, but the differences in cognitive function are small and would not be detectable or have clinical significance for an individual woman. Differences in effects between cognitive domains suggest that more than one mechanism may be involved.’ 
The special edition of Climacteric dedicated to the WHI study perspectives a decade after the first publication of WHI data in 2002 included a comprehensive overview by Maki and Henderson on HT, dementia and cognition [7]. The authors raised two important questions that need attention. The first is the potential role of different hormonal preparations vis-à-vis the related adverse cognitive effects (i.e. CEE/MPA worsened verbal memory, whereas CEE alone had no influence on cognition). The second was whether hormone use by younger postmenopausal women near the time of menopause reduces dementia risk or whether WHIMS findings should be generalized to younger women. It seems that this intriguing question was raised by other people, which led to initiation of a long-term follow-up on younger hormone users. Perhaps the different results obtained in the WHI clinical study in regard to cardiac endpoints, demonstrating a substantial change in outcomes in the older versus younger age groups, with some increased risk in women older than 70 but protective effects for women younger than 60 at baseline, gave a strong ‘tail wind’ for the current WHIMS-Y study. Remember the CACS study, an open coronary calcification study that was started after the termination of the estrogen-alone arm trial, when it became evident that the younger WHI age group might have benefited from therapy. Indeed, the study demonstrated a significant smaller coronary calcium score (a lower calcified-plaque burden) in women who used estrogen during the WHI trial as compared to those who were allocated to the placebo arm [8]. The design of the WHIMS-Y study, which includes women aged 50–54 taking CEE 0.625/MPA 2.5, will also allow comparison of its results with those from the KEEPS study, which recruited women at a similar age who were randomized to receive either CEE 0.45 or estradiol patch 50, the progestogenic component being micronized progesterone. The preliminary KEEPS results were already presented at the last NAMS congress, showing no effect of HT on cognitive domains when compared to the placebo group. So the issue of possible effects of HT on cognitive function and brain aging in young postmenopausal women is still open until further, good-quality data are available.


Aunque no existen todavía resultados de este estudio en curso, por sí, ya lleva un mensaje importante. Demuestra un cambio post-hechos en las percepciones acerca de los posibles efectos de la TH en la función cerebral cognitiva y el envejecimiento del cerebro. Como es bien sabido, los resultados relevantes del estudio WHI Memory (WHIMS) fueron muy decepcionantes, mostrando algo mayor riesgo de problemas cognitivos y de desarrollo de demencia en las usuarias de hormonas, en comparación con el grupo placebo. Estos datos fueron publicados en una serie de manuscritos durante el periodo 2003–2004. Primero llegaron los resultados del estrógeno más progestina [2,3], que fueron resumidos por los investigadores de la siguiente manera: "Si bien la mayoría de las mujeres que recibieron estrógeno más progestina no experimentaron efectos adversos clínicamente relevantes sobre la cognición en comparación con el placebo, hubo un pequeño aumento del riesgo de deterioro cognitivo clínicamente significativo en el grupo de estrógeno más progestina. Más mujeres en el grupo de estrógeno más progestina tuvieron una disminución sustancial y clínicamente importante (≥ 2 desviaciones estándar) en la puntuación total del Examen Mini-Mental State Modificado (3 MSE) (6.7%) en comparación con el grupo placebo (4.8%) (p=0.008)" [2]. "El estrógeno más progestina aumenta el riesgo de probable demencia en mujeres postmenopáusicas de 65 años o mayores. Además, el estrógeno más progestina no impidió el deterioro cognitivo leve en estas mujeres. Estos resultados, junto con los datos del WHI reportados anteriormente, apoyan la conclusión de que los riesgos de estrógeno más progestina son mayores que los beneficios" [3]. Los datos del brazo de solo estrógenos se publicaron en el 2004 y se resumieron una vez más en dos artículos separados [4,5]: “Para las mujeres asignadas a EEC en comparación con el placebo, el riesgo relativo de padecer una disminución de 10 unidades en las puntuaciones 3 MSE (> 2 desviaciones estándar) se estimó en 1.47 (intervalo de confianza del 95% 1.4 a 2.7). Para las mujeres de 65 años o más, la TH tuvo un efecto adverso sobre la cognición, el cual fue mayor entre las mujeres con una menor función cognitiva al inicio del tratamiento” [4]. “La terapia con estrógeno solo no redujo la demencia o leve deterioro cognitivo y la incidencia aumentó el riesgo para ambos puntos finales combinados. Datos agrupados para el estrógeno solo y el estrógeno más progestina se tradujo en un mayor riesgo para ambos extremos. El uso de la TH para prevenir la demencia o el deterioro cognitivo en las mujeres de 65 años de edad o más, no se recomienda” [5]. Varios años más tarde, se liberaron los datos de un ensayo de extensión de hasta 4 años adicionales después de la interrupción de la TH [6]: “terapias basadas en la Europa central y oriental, cuando se inicia después de los 65 años, producir una pequeña disminución de base amplia de las funciones cognitivas que persiste después de su uso se detiene, pero las diferencias en la función cognitiva son pequeños y no sería detectable o tienen significado clínico de una mujer individual. Las diferencias en los efectos entre dominios cognitivos sugieren que más de un mecanismo puede estar implicado.” La edición especial de Climacteric dedicado a perspectivas del estudio WHI una década después de la primera publicación de los datos del WHI en 2002 incluyó una visión global por Maki y Henderson sobre TH, la demencia y la cognición [7]. Los autores plantean dos preguntas importantes que requieren atención. La primera es el papel potencial de los diferentes preparados hormonales versus los efectos cognitivos adversos relacionados (por ej. EEC/MPA empeoró la memoria verbal, mientras que EEC solo no tuvo ninguna influencia sobre la cognición). La segunda es si el uso de hormonas en mujeres postmenopáusicas más jóvenes cerca de la época de la menopausia reduce el riesgo de demencia o si los hallazgos del WHIMS deben generalizados a las mujeres más jóvenes. Parece que esta intrigante pregunta fue planteada por otras personas, lo que llevó al inicio de un seguimiento a largo plazo de las usuarias de hormonas más jóvenes. Tal vez los diferentes resultados obtenidos en el estudio clínico WHI en lo que respecta a los puntos finales cardíacos, demostrando un cambio sustancial en los resultados en el grupo de mayor edad versus las más jóvenes, con un poco de mayor riesgo en las mujeres mayores de 70 años, pero efectos de protección para las mujeres menores de 60 años al inicio del estudio, dio un fuerte "viento de cola" para el estudio WHIMS-Y. Recuerden el estudio CACS, un estudio abierto sobre la calcificación coronaria se inició después de la terminación del estudio de estrógeno solo, cuando se hizo evidente que el grupo de edad más joven del WHI podría haberse beneficiado de la terapia. En efecto, el estudio demostró una puntuación coronaria de calcio (una placa menos calcificada) significativamente menor en las mujeres que utilizaron estrógeno durante el estudio WHI, en comparación con aquellas que fueron asignadas al brazo de placebo [8]. El diseño del estudio WHIMS-Y, que incluye mujeres de 50 a 54 años de edad que toman EEC 0.625/MPA 2.5, también permitirá la comparación de sus resultados con los del estudio KEEPS, que reclutó mujeres a una edad similar que fueron aleatorizadas a recibir ya sea EEC 0.45 o parche de estradiol 50, usando progesterona micronizada como componente progestagénico. Los resultados preliminares del KEEPS ya fueron presentados en el último congreso de NAMS, sin mostrar ningún efecto de la TH en los dominios cognitivos en comparación con el grupo placebo. Así que la cuestión de los posibles efectos de la TH sobre la función cognitiva y el envejecimiento cerebral en mujeres postmenopáusicas jóvenes sigue abierta hasta que se disponga de nuevos datos de buena calidad.

Amos Pines

Department of Medicine T, Ichilov Hospital, Tel-Aviv, Israel


  1. Vaughan L, Espeland MA, Snively B, et al. The rationale, design, and baseline characteristics of the Womens Health Initiative Memory Study of Younger Women (WHIMS-Y). Brain Res 2013 Apr 8. Epub ahead of print

  2. Rapp SR, Espeland MA, Shumaker SA, et al. Effect of estrogen plus progestin on global cognitive function in postmenopausal women: the Womens Health Initiative Memory Study: a randomized controlled trial. JAMA 2003;289:2663-72.

  3. Shumaker SA, Legault C, Rapp SR, et al. Estrogen plus progestin and the incidence of dementia and mild cognitive impairment in postmenopausal women: the Womens Health Initiative Memory Study: a randomized controlled trial. JAMA 2003;289:2651-62.

  4. Espeland MA, Rapp SR, Shumaker SA, et al. Conjugated equine estrogens and global cognitive function in postmenopausal women: Womens Health Initiative Memory Study. JAMA 2004;291:2959-68.

  5. Shumaker SA, Legault C, Kuller L, et al. Conjugated equine estrogens and incidence of probable dementia and mild cognitive impairment in postmenopausal women: Womens Health Initiative Memory Study. JAMA 2004;291:2947-58.

  6. Espeland MA, Brunner RL, Hogan PE, et al. Long-term effects of conjugated equine estrogen therapies on domain-specific cognitive function: results from the Womens Health Initiative study of cognitive aging extension. J Am Geriatr Soc 2010;58:1263-71.

  7. Espeland MA, Brunner RL, Hogan PE, et al. Long-term effects of conjugated equine estrogen therapies on domain-specific cognitive function: results from the Womens Health Initiative study of cognitive aging extension. J Am Geriatr Soc 2010;58:1263-71.

  8. Manson JE, Allison MA, Rossouw JE, et al. Estrogen therapy and coronary-artery calcification. N Engl J Med 2007;356:2591-602.