Menopause Live - IMS Updates

Date of release: 15 October, 2013 (Octubre 15, 2013)

Menopausal hormone therapy and prevention of chronic diseases: IMS members react to the recent JAMA paper

Menopausal hormone therapy continues in clinical use but questions remain regarding its risks and benefits for chronic disease prevention. A total of 27,347 postmenopausal women aged 50–79 years were enrolled at 40 US centers to the Women's Health Initiative trial [1]. Women with an intact uterus received conjugated equine estrogens (CEE; 0.625 mg/day) plus medroxyprogesterone acetate (MPA; 2.5 mg/day) (n = 8506) or placebo (n = 8102). Women with prior hysterectomy received CEE alone (0.625 mg/day) (n = 5310) or placebo (n = 5429). The intervention lasted a median of 5.6 years in CEE + MPA trial and 7.2 years in the CEE-alone trial with 13 years of cumulative follow-up until September 30, 2010. During the CEE + MPA intervention phase, the numbers of coronary heart disease (CHD) cases were 196 for CEE + MPA vs. 159 for placebo (hazard ratio (HR) 1.18; 95% confidence interval (CI) 0.95–1.45) and 206 vs. 155, respectively, for invasive breast cancer (HR 1.24; 95% CI 1.01–1.53). Other risks included increased stroke, pulmonary embolism, dementia (in women aged ≥ 65 years), gallbladder disease, and urinary incontinence; benefits included decreased hip fractures, diabetes, and vasomotor symptoms. Most risks and benefits dissipated post-intervention, although some elevation in breast cancer risk persisted during cumulative follow-up (434 cases for CEE + MPA vs. 323 for placebo; HR 1.28; 95% CI 1.11–1.48). The risks and benefits were more balanced during the CEE-alone intervention with 204 CHD cases for CEE-alone vs. 222 cases for placebo (HR 0.94; 95% CI 0.78–1.14) and 104 vs. 135, respectively, for invasive breast cancer (HR 0.79; 95% CI 0.61–1.02); cumulatively, there were 168 vs. 216, respectively, cases of breast cancer diagnosed (HR 0.79; 95% CI 0.65–0.97). Results for other outcomes were similar to CEE + MPA. Neither regimen affected all-cause mortality. For CEE-alone, younger women (aged 50–59 years) had more favorable results for all-cause mortality, myocardial infarction, and the global index. Absolute risks of adverse events (measured by the global index) per 10,000 women annually taking CEE + MPA ranged from 12 excess cases for ages of 50–59 years to 38 for ages of 70–79 years; for women taking CEE-alone, from 19 fewer cases for ages of 50–59 years to 51 excess cases for ages of 70–79 years. Quality-of-life outcomes had mixed results in both trials. In conclusion, findings from the intervention and extended post-intervention follow-up of the two WHI hormone therapy trials do not support use of this therapy for chronic disease prevention, although it is appropriate for symptom management in some women.

Terapia hormonal para la menopausia y la prevención de enfermedades crónicas: Miembros de la IMS reaccionan a un reciente manuscrito de JAMA

El uso clínico de la terapia hormonal para la menopausia sigue en vigencia, pero todavía existen consternaciones respecto a sus riesgos y beneficios en la prevención de enfermedades crónicas. Se reclutaron un total de 27,347 mujeres postmenopáusicas de 50 a 79 años en 40 centros de la Iniciativa de la Salud de las Mujeres en los Estados Unidos [1]. Las mujeres con útero intacto recibieron estrógenos equinos conjugados (EEC; 0.625 mg/día) más acetato de medroxiprogesterona (AMP; 2.5 mg/día) (n = 8506) o placebo (n = 8102). Las mujeres con histerectomía previa recibieron EEC solos (0.625 mg/día) (n = 5310) o placebo (n = 5429). La intervención duró una mediana de 5.6 años en el brazo de EEC+AMP y 7.2 años en el brazo de EEC solos, con 13 años de seguimiento acumulado hasta el 30 de septiembre del 2010. Durante la fase de intervención con EEC+AMP, el número de casos de enfermedad cardiaca coronaria (ECC) fue 196 para EEC+AMP versus 159 para placebo (hazard ratio (HR) 1.18; intervalo de confianza (IC) del 95% 0.95 a 1.45) y 206 frente a 155, respectivamente, para el cáncer de mama invasivo (HR 1.24; IC 95% 1.01 a 1.53). Otros riesgos incluyeron el incremento de apoplejías, embolias pulmonares, demencia (en mujeres de ≥ 65 años), enfermedad de la vesícula biliar, y la incontinencia urinaria; beneficios incluyeron disminución de fracturas de cadera, diabetes y síntomas vasomotores. La mayoría de los riesgos y beneficios se disiparon después de la intervención, aunque algo de elevación del riesgo de cáncer de mama persistió durante seguimiento acumulado (434 casos con EEC+AMP vs. 323 para placebo; HR 1.28, IC 95% 1.11–1.48). Los riesgos y beneficios estuvieron más equilibrados durante la intervención-solo con EEC con 204 casos de ECC para EEC solos vs. 222 casos para el placebo (HR 0.94, IC 95% 0.78–1.14) y 104 frente a 135, respectivamente, para el cáncer de mama invasivo (HR 0.79, IC 95% 0.61 a 1.02); acumulativamente, hubo 168 vs 216, respectivamente, de casos de cáncer de mama diagnosticados (HR 0.79; IC 95%: 0.65 a 0.97). Los resultados para otras resultantes fueron similares a EEC+AMP. Ninguno de los regímenes afectó la mortalidad por todas las causas. Para EEC solo, las mujeres más jóvenes (de entre 50 a 59 años) tuvieron resultados más favorables para la mortalidad por todas las causas, infarto de miocardio, y el índice global. Los riesgos absolutos de eventos adversos (medidos por el índice global) por cada 10,000 mujeres que toman anualmente EEC+AMP varió de 12 casos en exceso para las edades de 50 a 59 años a 38 para las edades de 70 a 79 años; para las mujeres que toman EEC solos, de 19 casos menos para las edades de 50 a 59 años a 51 casos en exceso para las edades de 70 a 79 años. En cuanto a calidad de vida hubo resultados mixtos en ambos brazos del estudio. En conclusión, los resultados de la intervención y seguimiento extendido post-intervención de los dos ensayos de terapia hormonal del WHI no dan soporte para el uso de esta terapia para la prevención de enfermedades crónicas, aunque es apropiado para el manejo de síntomas en algunas mujeres.


Comment I There are several key points to the newest WHI manuscript [1], the largest compendium of WHI data published in one place to date. Importantly, the WHI investigators issue the following warning on page 1354 under 'Statistical Analysis': 'The p values do not adjust for multiple outcomes, sequential monitoring, or multiple subgroup comparisons due to the large number of tests conducted; therefore, the p values should be interpreted cautiously.' As Figures 2 and 4 show, even in the absence of the foregoing appropriate adjustments, almost no adverse outcomes are statistically significant, and, as the original publications from the WHI have shown for breast cancer, stroke and all of the other adverse outcomes, that, when adjusted for multiple outcomes and sequential monitoring according to the a-priori defined statistic, all of these outcomes are not statistically significantly different between hormone therapy (HT) and placebo in both the CEE + MPA and CEE trials [2, 3]. The one exception is the venous thromboembolic event outcome in the CEE + MPA trial. In other words, all of the adverse outcomes from the WHI HT trials are not statistically significantly different between HT and placebo (except for the one exception noted previously) when analyzed across all women randomized to these trials (average age 64 years and average time from menopause > 10 years). Further, this newest WHI publication again validates that not only are all of the adverse outcomes non-significant, but they are similar to the types and magnitude of adverse events reported with other commonly used medications, that is, rare (< 1/1000 additional events per year of therapy) [2, 3].
The second important fact to realize from this newest WHI publication is that Figures 5 and 6 show that all outcomes are reduced with CEE relative to placebo in women who are 50–59 years old when randomized. Pulmonary embolism and hip fracture, which show three additional events per 10,000 women per year of therapy, are the only exceptions to the consistent reduction in outcomes. As such, the data in these figures do not support the conclusion of the manuscript that HT should not be used for chronic disease prevention. Some may argue that these are subgroup analyses and therefore should be ignored. However, if this is the case, then no statement concerning chronic disease prevention can be made based on the WHI data except for women over all ages, the majority of whom are well beyond the age in which HT is initiated. Women require HT and HT is initiated predominantly in women < 60 years of age, typically in the perimenopause or early menopause, when the data support clear benefit relative to risk, as shown in a recent 10-year randomized trial of such women [4]. In other words, the WHI has no relevance to clinical practice as presented across the entire cohort of women; its importance is in showing a reduction of coronary heart disease, breast cancer, stroke and, most importantly, total mortality by 30% with CEE as well as CEE + MPA therapy in women who were initiated on such therapy when < 60 years of age. Based on the WHI data, it has recently been estimated that 50,000–90,000 women over the last decade have needlessly died by avoiding the use of HT [5]. This estimate appears to be consistent with the inexplicable worsening mortality rate of women in the United States relative to men from 1992 to 1996 (pre-WHI) relative to 2002–2006 (post-WHI) [6]. 
It must be emphasized that WHI data cannot inform about chronic disease prevention since benefits and risks of HT when initiated in a 70–80-year-old women cannot be assumed to equate to the benefits and risks of women 20–30 years after initiating HT at 50–60 years of age. The contrary, however, is that which follows known preventive therapy logic in which risk is reduced initially and is followed by reduction in adverse events, such as bone fracture prevention. There is absolutely no evidence to indicate that HT operates differently from this well-known paradigm of chronic disease prevention. The fact that '…the risk reductions dissipated post-intervention', as stated on page 1366 of the newest WHI manuscript, clearly indicates that chronic disease prevention will only be appreciated with continuous HT, as seen with the prevention of bone fractures.
Howard N. Hodis
Atherosclerosis Research Unit, Division of Cardiovascular Medicine, Keck School of Medicine, University of Southern California, USA
Comment II The recent updated report of the WHI study (follow-up of 13 years) did not add anything of importance to help practitioners who care for postmenopausal women [1]. It must be emphasized again that the methodology followed by the WHI study does not in any way reflect what is meant by good clinical practice. This is their capital error. Let it not be forgotten that all enrolled patients were treated with the same medication and dosage irrespective of their age and tolerance. Furthermore, the estrogen (CEE) and the progestogen (MPA) used were not the best choices since they may cause important side-effects that are rare with 17β-estradiol and natural progesterone, as mostly used in Europe. Past observational studies and the recent KEEPS study, much closer to good clinical practice, did not support most of the conclusions of the WHI investigators. The only important observation is that the good candidates for hormone therapy are women younger than 60 years of age or within 10 years after the menopause. There is nowadays a general consensus that CEE + MPA should not be first-choice medications and that the more one mimics physiology the better, i.e. 17β-estradiol and progesterone itself, or dydrogesterone. The parenteral route for the administration of estradiol seems to be safer. WHI investigators, with their unbalanced conclusions, have already caused much damage to women who have been deprived of appropriate and needed hormone therapy and thus of the resulting preventive effects at the level of the cardiovascular system and bones.
Manuel Neves-e-Castro
Lisbon, Portugal


Comentario I Hay varios puntos claves en el nuevo manuscrito del WHI [1], hasta la fecha el más grande compendio de datos publicados del WHI en un solo lugar. Es importante destacar que los investigadores del WHI emitieron la siguiente advertencia en la página 1354 en 'Análisis Estadístico': 'Los valores p no se ajustan a múltiples resultados, seguimiento secuencial, o múltiples comparaciones de subgrupos debido al gran número de pruebas llevadas a cabo; por lo tanto, los valores p deben interpretarse con cautela'. Como se muestra en las Figuras 2 y 4, incluso en ausencia de los apropiados ajustes apropiados que preceden, casi ninguno de los resultados adversos son estadísticamente significativos, y, como las publicaciones originales del WHI han demostrado para el cáncer de mama, apoplejías, y todos los demás resultados adversos, que, cuando se ajusta por múltiples resultados y seguimiento secuencial, de acuerdo con estadística a-priori definida, todos estos resultados no difieren de manera estadísticamente significativo entre la terapia hormonal (TH) y el placebo, tanto para EEC+AMP y EEC solos [2,3]. La única excepción es el resultado de evento tromboembólico venoso en el brazo EEC+AMP. En otras palabras, todos los resultados adversos de los ensayos de TH del WHI no difieren de manera estadísticamente significativo entre TH y placebo (salvo la excepción anteriormente señalada) cuando se analizó a través de todas las mujeres asignadas al azar en estos brazos (edad media de 64 años y tiempo promedio de presentación de la menopausia > 10 años). Más aún, esta nueva publicación del WHI valida una vez más que no sólo son todos los resultados adversos no significativos, sino similares a los tipos y magnitud de los eventos adversos reportados con otros medicamentos de uso común, es decir, poco frecuentes (<1/1000 eventos adicionales por año de tratamiento) [2,3]. El segundo hecho importante a tener en cuenta de esta nueva publicación del WHI es que las Figuras 5 y 6 muestran que todos los resultados se reducen con EEC en relación con el placebo en mujeres que tienen 50 a 59 años de edad al momento de aleatorización. La embolia pulmonar y la fractura de cadera, que muestran tres eventos adicionales por cada 10,000 mujeres por año de terapia, son las únicas excepciones a la reducción consistente en los resultados. De esta manera, los datos de estas figuras no apoyan la conclusión del manuscrito que la TH no deba utilizarse para la prevención de enfermedades crónicas. Algunos pueden argumentar que se trata de análisis de subgrupos y por lo tanto debe ser ignorada. Sin embargo, si este es el caso, entonces no se puede hacer declaración alguna relativa a la prevención de enfermedades crónicas basada en los datos del WHI, excepto para las mujeres mayores de todas las edades, la mayoría de las cuales están mucho más allá de la edad en que se inicia TH. Las mujeres requieren TH y la TH se inicia predominantemente en mujeres de < 60 años de edad, por lo general en la perimenopausia o menopausia temprana, cuando los datos dan beneficios claros con respecto a los riesgos, como se muestra en un reciente ensayo de10 años de esas mujeres [4]. En otras palabras, el WHI no tiene relevancia para la práctica clínica tal como se presenta en toda la cohorte de mujeres; su importancia radica en que muestra una reducción de la ECC, cáncer de mama, accidente cerebrovascular, y lo más importante, la mortalidad total en un 30% con EEC, así como EEC+AMP en mujeres que iniciaron este tipo de tratamiento cuando tenían < 60 años de edad. Basado en los datos del WHI, se ha estimado recientemente que 50,000–90,000 mujeres han muerto en la última década innecesariamente al evitar el uso de TH [5]. Esta estimación parece ser consistente con el inexplicable empeoramiento de la tasa de mortalidad de mujeres respecto a hombres en los Estados Unidos de 1992–1996 (pre-WHI) en comparación con 2002–2006 (post-WHI) [6]. Hay que destacar que los datos del WHI no pueden informar sobre la prevención de las enfermedades crónicas ya que no se puede asumir que los beneficios y los riesgos de la TH, cuando se inicia en una mujer de 70 a 80 años, se equiparen a los beneficios y los riesgos en mujeres 20–30 años después de iniciar TH a los 50 a 60 años de edad. Sin embargo, en el caso de terapia preventiva reconocida, se reduce primero el riesgo y luego sigue la reducción de eventos adversos, como por ejemplo en la prevención de fracturas de hueso. No hay absolutamente ninguna evidencia que indique que la TH opere de manera diferente a este paradigma conocido de la prevención de enfermedades crónicas. El hecho de que "... las reducciones del riesgo se disiparon después de la intervención", como se indica en la página 1366 de este reciente manuscrito WHI, indica claramente que la prevención de las enfermedades crónicas sólo se aprecia con TH continua, como se ha visto con la prevención de fracturas óseas. Howard N. Hodis Atherosclerosis Research Unit, Division of Cardiovascular Medicine, Keck School of Medicine, University of Southern California Comentario II El actualizado y reciente informe del estudio WHI (seguimiento de 13 años) no añade nada de importancia para ayudar a los profesionales que atienden mujeres posmenopáusicas [1]. Hay que destacar una vez más que la metodología seguida por el estudio WHI no refleja de manera alguna lo que se entiende por buenas prácticas clínicas. Este es su error capital. Que no se olvide que todas las pacientes incluidas fueron tratadas con la misma medicación y dosis independientemente de su edad y tolerancia. Más aún, el estrógeno (EEC) y el progestágeno (AMP) utilizado no era de las mejores opciones, ya que pueden causar efectos secundarios importantes que son raros con 17β-estradiol y la progesterona natural, como mayormente se utiliza en Europa. Estudios observacionales del pasado y el estudio reciente de KEEPS, mucho más cerca de la buena práctica clínica, no apoyan la mayor parte de las conclusiones de los investigadores del WHI. La única observación importante es que los buenos candidatos para la terapia hormonal son mujeres menores de 60 años de edad o dentro de 10 años de ocurrida la menopausia. Existe hoy en día un consenso general de que el AMP no debe ser medicamento de primera elección y que cuanto más se imita la fisiología, mucho mejor, es decir, por ejemplo el 17β-estradiol y progesterona en sí, o el didrogesterona. La ruta parenteral para la administración de estradiol parece ser más segura. Los investigadores del WHI, con sus conclusiones no balanceadas, ya han causado mucho daño a las mujeres que fueron privadas de la apropiada y necesaria terapia hormonal y por lo tanto de los efectos preventivos resultantes a nivel del sistema cardiovascular y los huesos. Manuel Neves-e-Castro Lisbon, Portugal


  1. Manson JE, Chlebowski RT, Stefanick ML, et al. Menopausal hormone therapy and health outcomes during the intervention and extended poststopping phases of the Womens Health Initiative Randomized Trials. JAMA 2013;310:1353-68.

  2. Hodis HN, Mack WJ. The timing hypothesis and hormone replacement therapy: a paradigm shift in the primary prevention of coronary heart disease in women. 1. Comparison of therapeutic efficacy. J Am Geriatr Soc 2013;61:1005-10.

  3. Hodis HN, Mack WJ. The timing hypothesis and hormone replacement therapy: a paradigm shift in the primary prevention of coronary heart disease in women. 2. Comparative risks. J Am Geriatr Soc 2013;61:1011-18.

  4. SchierbeckLL, Rejnmark L, Tofteng CL, et al. Effect of hormone replacement therapy on cardiovascular events in recently postmenopausal women: randomised trial. BMJ 2012;345:e6409.

  5. Sarrel PM, Njike VY, Vinante V, et al. The mortality toll of estrogen avoidance: an analysis of excess deaths among hysterectomized women aged 5059 years. Am J Public Health 2013;103:1583-8

  6. Kindig DA, Cheng ER. Even as mortality fell in most US counties, female mortality nonetheless rose in 42.8% of counties from 1992 to 2006. Health Affairs 2013;32:451-8.