Menopause Live - IMS Updates

Date of release: 20 July, 2015

Adverse long-term health outcomes associated with premature or early menopause

Most women experience menopause between the ages of 45 and 55 years. However, 5% of women will go through menopause early, between the ages of 40 and 45 years, and 1% of women become menopausal prematurely, before the age of 40 years [1]. The causes of premature or early menopause are multiple and range from the most common, bilateral oophorectomy, to more rare causes such as genetic, autoimmune, or infectious etiologies. There are multiple adverse long-term health consequences associated with premature or early menopause, including increased risk of dementia, parkinsonism, glaucoma, depression, anxiety, osteoporosis, coronary heart disease, heart failure, sexual dysfunction, and early death. Replacing estrogen mitigates some of these risks, although it may not completely protect against the increased risk of parkinsonism, glaucoma, mood disorders, and sexual dysfunction [1].


The ovaries are both reproductive and endocrine organs. They secrete hormones both before menopause (primarily estrogen, progesterone, and testosterone) and after (primarily testosterone, androstenedione, and dehydroepiandrosterone). Ovarian hormones have important reproductive actions; however, they also have important endocrine actions mediated by receptors spread throughout most tissues and organs of the body [2]. Removal of the ovaries reduces the risk of ovarian (by 80–90%) and breast (by 50–60%) cancer; however, it increases the risk of all-cause mortality (28%), lung cancer (45%), coronary heart disease (33%), stroke (62%), cognitive impairment (60%), parkinsonism (80%), psychiatric symptoms (50–130%), osteoporosis and bone fractures (50%), and impaired sexual function (40–110%). The magnitude of the risk varies depending on the study referenced, the age at the time of oophorectomy, and the use of estrogen therapy after the surgery [2].  
With regard to bilateral oophorectomy prior to the natural age of menopause, medical practice should follow the principle of 'primum non nocere' (first do no harm). Bilateral oophorectomy performed electively at the time of hysterectomy for a benign indication is now under scrutiny and critical reappraisal because the long-term risks may outweigh the benefits in the majority of women [2]. The scientific debate about the risks and benefits of prophylactic bilateral oophorectomy continues, and many women continue to undergo prophylactic oophorectomy in 2015 [3-5]. We suggest that the evidence is sufficient to change this practice. At the time of hysterectomy for a benign condition, if the ovaries are normal and the woman does not carry a high-risk genetic variant (e.g. BRCA1 or BRCA2 mutation) or does not have a strong family history of ovarian cancer, the ovaries should be conserved. This conservative practice is particularly important in younger women [2,4].  
The concept of hormone replacement therapy should be re-introduced in clinical practice. Women who experience premature or early menopause, regardless of cause, are exposed to risk from abnormal estrogen deprivation. The guideline-based recommendation to use the lowest possible dose of estrogen therapy for the shortest amount of time needed to control menopausal symptoms is not appropriate for these women. Instead, rather than aiming only for symptom relief, there is a need to replace the lost endocrine function of the ovary, much as thyroid hormone is administered following thyroidectomy. Higher doses of estradiol may be needed to approximate premenopausal serum estradiol levels. For example, estrogen-containing hormonal contraception (which provides much higher doses of estrogen than menopausal hormone therapy) is used in women with primary ovarian insufficiency (POI) to provide both hormone replacement and contraception.  
Although monitoring serum estradiol levels is not recommended as part of current estrogen therapy guidelines, this recommendation should be reconsidered for women given estrogen replacement for premature or early menopause. Although there is a lack of data on the precise range of estradiol levels (serum or tissue) necessary to protect the brain and heart, there is evidence for the range associated with bone preservation [6,7]. Monitoring serum estradiol levels was not useful with conjugated equine estrogens which contain numerous estrogenic components other than estradiol, but could be useful with the formulations of estradiol used more commonly now. Consider the case of a young oophorectomized woman who continues to have bothersome vasomotor symptoms and sexual dysfunction despite a dose of 100 μg of transdermal estradiol. Is she adequately absorbing the estradiol? Is the dose simply too low? Or, is the estradiol level in a premenopausal range but she is androgen deficient? These are important clinical questions that have not been addressed in clinical trials. 
In addition to losing estrogen, women who undergo bilateral salpingo-oophorectomy before the natural age of menopause also lose about 50% of their androgen production [8,9]. Although testosterone therapy is not currently routinely recommended for women who have had early oophorectomy or POI [10], sexual dysfunction in women with early menopause is common, and evidence suggests that replacing testosterone in oophorectomized women with sexual dysfunction may be beneficial [11,12]. However, the long-term safety and efficacy of testosterone therapy in women have not been established, and standardized testosterone preparations are not readily available for women in most countries.
If there is a clear indication for bilateral oophorectomy in a premenopausal woman, or if a woman has experienced POI, several key concepts should be considered: 
1. The results of the Women’s Health Initiative trials do not apply directly to women who have experienced premature or early menopause. 
2. Most women who undergo bilateral oophorectomy or POI prior to age 45, and who do not have a history of a hormone-sensitive cancer or another specific contraindication, will benefit from hormone therapy not only for vasomotor symptom management but also for the prevention of adverse cardiovascular, bone, and neuro-cognitive effects related to premature estrogen deficiency (estrogen replacement therapy). 
3. Several medical societies recommend continuing estrogen therapy at least until the age of natural menopause in women with premature or early menopause [1].
4. Although data are lacking, higher doses of estrogen (at least the equivalent of 100 μg of transdermal estradiol) may be needed to approximate blood estradiol concentrations similar to those of menstruating women.  
5. Women with premature or early menopause who experience sexual dysfunction may benefit from testosterone therapy, although questions remain regarding long-term safety and efficacy of this treatment.  
In summary, women who undergo bilateral oophorectomy or experience POI before the average age of menopause should receive adequate hormonal treatment [1].


Stephanie S. Faubion

Women's Health Clinic, Division of General Internal Medicine, Mayo Clinic, Rochester, MN, USA

Carol L. Kuhle

Womens Health Clinic, Division of General Internal Medicine, Mayo Clinic, Rochester, MN, USA

Lynne T. Shuster

Womens Health Clinic, Division of General Internal Medicine, Mayo Clinic, Rochester, MN, USA

Walter A. Rocca

Division of Epidemiology, Department of Health Sciences Research, and Department of Neurology, Mayo Clinic, Rochester, MN, USA


  1. Faubion SS, Kuhle CL, Shuster LT, Rocca WA. Long-term health consequences of premature or early menopause and considerations for management. Climacteric 2015;18:483-91

  2. Rocca WA, Ulrich LG. Oophorectomy for whom and at what age? Primum non nocere. Maturitas 2012;71:1-2

  3. Llaneza P, Pérez-López FR. Rethinking elective bilateral oophorectomy at the time of hysterectomy for benign disease. Maturitas 2013;76:109-10

  4. Harmanli O. Save the ovaries in reproductive years… and maybe the uterus, too?Menopause 2014;21:561-2

  5. Harmanli O, Shinnick J, Jones K, St Marie P. Obstetrician-gynecologists opinions on elective bilateral oophorectomy at the time of hysterectomy in the United States: a nationwide survey. Menopause 2014;21:35560

  6. Rogers A, Saleh G, Hannon RA, Greenfield D, Eastell R. Circulating estradiol and osteoprotegerin as determinants of bone turnover and bone density in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:4470-5

  7. Ettinger B, Pressman A, Sklarin P, Bauer DC, Cauley JA, Cummings SR. Associations between low levels of serum estradiol, bone density, and fractures among elderly women: the study of osteoporotic fractures. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:2239-43

  8. Davison SL, Bell R, Donath S, Montalto JG, Davis SR. Androgen levels in adult females: changes with age, menopause, and oophorectomy. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:3847-53

  9. Shifren JL. Androgen deficiency in the oophorectomized woman. Fertil Steril 2002;77(Suppl 4):S60-2

  10. Wierman ME, Arlt W, Basson R, et al. Androgen therapy in women: a reappraisal: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2014;99:3489510

  11. Shifren JL, Braunstein GD, Simon JA, et al. Transdermal testosterone treatment in women with impaired sexual function after oophorectomy. N Engl J Med 2000;343:682-8

  12. Buster JE, Kingsberg SA, Aguirre O, et al. Testosterone patch for low sexual desire in surgically menopausal women: a randomized trial. Obstet Gynecol 2005;105:94452

El siguiente comentario es una traducción de una contribución original en Inglés enviada a los miembros el Octubre 15, 2013. La traducción ha sido gentilmente efectuada por el

Dr Peter Chedraui

Terapia hormonal para la menopausia y la prevención de enfermedades crónicas: Miembros de la IMS reaccionan a un reciente manuscrito de JAMA

El uso clínico de la terapia hormonal para la menopausia sigue en vigencia, pero todavía existen consternaciones respecto a sus riesgos y beneficios en la prevención de enfermedades crónicas. Se reclutaron un total de 27,347 mujeres postmenopáusicas de 50 a 79 años en 40 centros de la Iniciativa de la Salud de las Mujeres en los Estados Unidos [1]. Las mujeres con útero intacto recibieron estrógenos equinos conjugados (EEC; 0.625 mg/día) más acetato de medroxiprogesterona (AMP; 2.5 mg/día) (n = 8506) o placebo (n = 8102). Las mujeres con histerectomía previa recibieron EEC solos (0.625 mg/día) (n = 5310) o placebo (n = 5429). La intervención duró una mediana de 5.6 años en el brazo de EEC+AMP y 7.2 años en el brazo de EEC solos, con 13 años de seguimiento acumulado hasta el 30 de septiembre del 2010. Durante la fase de intervención con EEC+AMP, el número de casos de enfermedad cardiaca coronaria (ECC) fue 196 para EEC+AMP versus 159 para placebo (hazard ratio (HR) 1.18; intervalo de confianza (IC) del 95% 0.95 a 1.45) y 206 frente a 155, respectivamente, para el cáncer de mama invasivo (HR 1.24; IC 95% 1.01 a 1.53). Otros riesgos incluyeron el incremento de apoplejías, embolias pulmonares, demencia (en mujeres de ≥ 65 años), enfermedad de la vesícula biliar, y la incontinencia urinaria; beneficios incluyeron disminución de fracturas de cadera, diabetes y síntomas vasomotores. La mayoría de los riesgos y beneficios se disiparon después de la intervención, aunque algo de elevación del riesgo de cáncer de mama persistió durante seguimiento acumulado (434 casos con EEC+AMP vs. 323 para placebo; HR 1.28, IC 95% 1.11–1.48). Los riesgos y beneficios estuvieron más equilibrados durante la intervención-solo con EEC con 204 casos de ECC para EEC solos vs. 222 casos para el placebo (HR 0.94, IC 95% 0.78–1.14) y 104 frente a 135, respectivamente, para el cáncer de mama invasivo (HR 0.79, IC 95% 0.61 a 1.02); acumulativamente, hubo 168 vs 216, respectivamente, de casos de cáncer de mama diagnosticados (HR 0.79; IC 95%: 0.65 a 0.97). Los resultados para otras resultantes fueron similares a EEC+AMP. Ninguno de los regímenes afectó la mortalidad por todas las causas. Para EEC solo, las mujeres más jóvenes (de entre 50 a 59 años) tuvieron resultados más favorables para la mortalidad por todas las causas, infarto de miocardio, y el índice global. Los riesgos absolutos de eventos adversos (medidos por el índice global) por cada 10,000 mujeres que toman anualmente EEC+AMP varió de 12 casos en exceso para las edades de 50 a 59 años a 38 para las edades de 70 a 79 años; para las mujeres que toman EEC solos, de 19 casos menos para las edades de 50 a 59 años a 51 casos en exceso para las edades de 70 a 79 años. En cuanto a calidad de vida hubo resultados mixtos en ambos brazos del estudio. En conclusión, los resultados de la intervención y seguimiento extendido post-intervención de los dos ensayos de terapia hormonal del WHI no dan soporte para el uso de esta terapia para la prevención de enfermedades crónicas, aunque es apropiado para el manejo de síntomas en algunas mujeres.


Comentario I Hay varios puntos claves en el nuevo manuscrito del WHI [1], hasta la fecha el más grande compendio de datos publicados del WHI en un solo lugar. Es importante destacar que los investigadores del WHI emitieron la siguiente advertencia en la página 1354 en 'Análisis Estadístico': 'Los valores p no se ajustan a múltiples resultados, seguimiento secuencial, o múltiples comparaciones de subgrupos debido al gran número de pruebas llevadas a cabo; por lo tanto, los valores p deben interpretarse con cautela'. Como se muestra en las Figuras 2 y 4, incluso en ausencia de los apropiados ajustes apropiados que preceden, casi ninguno de los resultados adversos son estadísticamente significativos, y, como las publicaciones originales del WHI han demostrado para el cáncer de mama, apoplejías, y todos los demás resultados adversos, que, cuando se ajusta por múltiples resultados y seguimiento secuencial, de acuerdo con estadística a-priori definida, todos estos resultados no difieren de manera estadísticamente significativo entre la terapia hormonal (TH) y el placebo, tanto para EEC+AMP y EEC solos [2,3]. La única excepción es el resultado de evento tromboembólico venoso en el brazo EEC+AMP. En otras palabras, todos los resultados adversos de los ensayos de TH del WHI no difieren de manera estadísticamente significativo entre TH y placebo (salvo la excepción anteriormente señalada) cuando se analizó a través de todas las mujeres asignadas al azar en estos brazos (edad media de 64 años y tiempo promedio de presentación de la menopausia > 10 años). Más aún, esta nueva publicación del WHI valida una vez más que no sólo son todos los resultados adversos no significativos, sino similares a los tipos y magnitud de los eventos adversos reportados con otros medicamentos de uso común, es decir, poco frecuentes (<1/1000 eventos adicionales por año de tratamiento) [2,3]. El segundo hecho importante a tener en cuenta de esta nueva publicación del WHI es que las Figuras 5 y 6 muestran que todos los resultados se reducen con EEC en relación con el placebo en mujeres que tienen 50 a 59 años de edad al momento de aleatorización. La embolia pulmonar y la fractura de cadera, que muestran tres eventos adicionales por cada 10,000 mujeres por año de terapia, son las únicas excepciones a la reducción consistente en los resultados. De esta manera, los datos de estas figuras no apoyan la conclusión del manuscrito que la TH no deba utilizarse para la prevención de enfermedades crónicas. Algunos pueden argumentar que se trata de análisis de subgrupos y por lo tanto debe ser ignorada. Sin embargo, si este es el caso, entonces no se puede hacer declaración alguna relativa a la prevención de enfermedades crónicas basada en los datos del WHI, excepto para las mujeres mayores de todas las edades, la mayoría de las cuales están mucho más allá de la edad en que se inicia TH. Las mujeres requieren TH y la TH se inicia predominantemente en mujeres de < 60 años de edad, por lo general en la perimenopausia o menopausia temprana, cuando los datos dan beneficios claros con respecto a los riesgos, como se muestra en un reciente ensayo de10 años de esas mujeres [4]. En otras palabras, el WHI no tiene relevancia para la práctica clínica tal como se presenta en toda la cohorte de mujeres; su importancia radica en que muestra una reducción de la ECC, cáncer de mama, accidente cerebrovascular, y lo más importante, la mortalidad total en un 30% con EEC, así como EEC+AMP en mujeres que iniciaron este tipo de tratamiento cuando tenían < 60 años de edad. Basado en los datos del WHI, se ha estimado recientemente que 50,000–90,000 mujeres han muerto en la última década innecesariamente al evitar el uso de TH [5]. Esta estimación parece ser consistente con el inexplicable empeoramiento de la tasa de mortalidad de mujeres respecto a hombres en los Estados Unidos de 1992–1996 (pre-WHI) en comparación con 2002–2006 (post-WHI) [6]. Hay que destacar que los datos del WHI no pueden informar sobre la prevención de las enfermedades crónicas ya que no se puede asumir que los beneficios y los riesgos de la TH, cuando se inicia en una mujer de 70 a 80 años, se equiparen a los beneficios y los riesgos en mujeres 20–30 años después de iniciar TH a los 50 a 60 años de edad. Sin embargo, en el caso de terapia preventiva reconocida, se reduce primero el riesgo y luego sigue la reducción de eventos adversos, como por ejemplo en la prevención de fracturas de hueso. No hay absolutamente ninguna evidencia que indique que la TH opere de manera diferente a este paradigma conocido de la prevención de enfermedades crónicas. El hecho de que "... las reducciones del riesgo se disiparon después de la intervención", como se indica en la página 1366 de este reciente manuscrito WHI, indica claramente que la prevención de las enfermedades crónicas sólo se aprecia con TH continua, como se ha visto con la prevención de fracturas óseas. Howard N. Hodis Atherosclerosis Research Unit, Division of Cardiovascular Medicine, Keck School of Medicine, University of Southern California Comentario II El actualizado y reciente informe del estudio WHI (seguimiento de 13 años) no añade nada de importancia para ayudar a los profesionales que atienden mujeres posmenopáusicas [1]. Hay que destacar una vez más que la metodología seguida por el estudio WHI no refleja de manera alguna lo que se entiende por buenas prácticas clínicas. Este es su error capital. Que no se olvide que todas las pacientes incluidas fueron tratadas con la misma medicación y dosis independientemente de su edad y tolerancia. Más aún, el estrógeno (EEC) y el progestágeno (AMP) utilizado no era de las mejores opciones, ya que pueden causar efectos secundarios importantes que son raros con 17β-estradiol y la progesterona natural, como mayormente se utiliza en Europa. Estudios observacionales del pasado y el estudio reciente de KEEPS, mucho más cerca de la buena práctica clínica, no apoyan la mayor parte de las conclusiones de los investigadores del WHI. La única observación importante es que los buenos candidatos para la terapia hormonal son mujeres menores de 60 años de edad o dentro de 10 años de ocurrida la menopausia. Existe hoy en día un consenso general de que el AMP no debe ser medicamento de primera elección y que cuanto más se imita la fisiología, mucho mejor, es decir, por ejemplo el 17β-estradiol y progesterona en sí, o el didrogesterona. La ruta parenteral para la administración de estradiol parece ser más segura. Los investigadores del WHI, con sus conclusiones no balanceadas, ya han causado mucho daño a las mujeres que fueron privadas de la apropiada y necesaria terapia hormonal y por lo tanto de los efectos preventivos resultantes a nivel del sistema cardiovascular y los huesos. Manuel Neves-e-Castro Lisbon, Portugal


  1. Manson JE, Chlebowski RT, Stefanick ML, et al. Menopausal hormone therapy and health outcomes during the intervention and extended poststopping phases of the Womens Health Initiative Randomized Trials. JAMA 2013;310:1353-68.

  2. Hodis HN, Mack WJ. The timing hypothesis and hormone replacement therapy: a paradigm shift in the primary prevention of coronary heart disease in women. 1. Comparison of therapeutic efficacy. J Am Geriatr Soc 2013;61:1005-10.

  3. Hodis HN, Mack WJ. The timing hypothesis and hormone replacement therapy: a paradigm shift in the primary prevention of coronary heart disease in women. 2. Comparative risks. J Am Geriatr Soc 2013;61:1011-18.

  4. SchierbeckLL, Rejnmark L, Tofteng CL, et al. Effect of hormone replacement therapy on cardiovascular events in recently postmenopausal women: randomised trial. BMJ 2012;345:e6409.

  5. Sarrel PM, Njike VY, Vinante V, et al. The mortality toll of estrogen avoidance: an analysis of excess deaths among hysterectomized women aged 5059 years. Am J Public Health 2013;103:1583-8

  6. Kindig DA, Cheng ER. Even as mortality fell in most US counties, female mortality nonetheless rose in 42.8% of counties from 1992 to 2006. Health Affairs 2013;32:451-8.

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