El fezolinetant mejoró la alteración y el deterioro del sueño en mujeres menopáusicas que presentaban síntomas vasomotores

Resumen

Recientemente, Shapiro et al. [1] evaluaron el impacto del fezolinetant en la alteración y el deterioro del sueño en mujeres menopáusicas que experimentaban síntomas vasomotores (SVM). El análisis se basó en datos combinados de dos ensayos de fase 3, SKYLIGHT 1 y 2, donde las participantes fueron asignadas aleatoriamente para recibir placebo, fezolinetant 30 mg/día o fezolinetant 45 mg/día durante una duración de 12 semanas. Se realizaron evaluaciones del sueño utilizando las escalas PROMIS SDSF 8b, PROMIS SRI SF 8a y PGI-C SD/PGI-S SD al inicio, en la semana 4 y en la semana 12. Se incluyó en el estudio a un total de 1,022 mujeres menopáusicas. Los resultados indican que ambas dosis de fezolinetant (30 mg y 45 mg) dieron como resultado mejoras significativas en la alteración y el deterioro del sueño en comparación con el placebo; sin embargo, la eficacia fue mayor con la dosis más alta de fezolinetant. En la semana 12, una mayor proporción de participantes que recibieron fezolinetant informaron sentirse mucho/moderadamente mejor con respecto a la alteración del sueño y exhibieron calificaciones de severidad más bajas. Estos resultados son consistentes con estudios anteriores de fase 2 que también demostraron una mejor calidad del sueño con el tratamiento con fezolinetant. Estos resultados sugieren que el fezolinetant alivia eficazmente la alteración y el deterioro del sueño asociados con los SVM en mujeres menopáusicas, ofreciendo una opción prometedora de tratamiento no hormonal.

Comentario

El fezolinetant es un antagonista no hormonal del receptor de neuroquinina 3 (NK3R), cuyo mecanismo de acción principal es bloquear la unión de la neuroquinina B (NKB) al NK3R, de este modo logra reducir la frecuencia y la severidad de los SVM moderados a severos [2]. El NK3R, un miembro de la familia de receptores del neuropéptido Y, se distribuye principalmente en el sistema nervioso central, particularmente en regiones como la corteza cerebral, el hipotálamo y el hipocampo, donde modula diversas actividades, que abarcan la termorregulación, el apetito y el sueño [3]. Las neuronas KNDy, que comprenden la kisspeptina, la neuroquinina B y la dinorfina, se encuentran predominantemente en el núcleo arqueado del hipotálamo y sus áreas circundantes. Estas neuronas desempeñan un papel fundamental en la regulación de los ritmos circadianos y la termorregulación. La actividad de estas neuronas está orquestada por varios neurotransmisores y hormonas, entre los que la NKB y el estrógeno ejercen una importancia primordial [4,5]. Las investigaciones indican que en las mujeres postmenopáusicas, los niveles reducidos de estrógeno disminuyen su efecto inhibidor sobre las neuronas KNDy, lo que conduce a una activación más pronunciada de las neuronas KNDy vía NKB a través de NK3R, lo que desencadena SVM, como son los sofocos y sudores nocturnos. Estos síntomas alteran la homeostasis de la temperatura corporal, lo que contribuye a las dificultades para iniciar el sueño, los despertares nocturnos frecuentes y la disminución de la duración total del sueño. Si bien las neuronas KNDy no actúan directamente sobre los centros del sueño del hipotálamo (por ejemplo, el área preóptica ventrolateral), modulan indirectamente el sueño a través de su influencia en la termorregulación y el estado fisiológico general [6,7].

El locus coeruleus, un núcleo crítico en el tronco encefálico, es el principal responsable de la síntesis y liberación de noradrenalina, desempeñando un papel clave en el mantenimiento del estado de alerta [8]. Si bien la evidencia directa de la expresión de NK3R en el locus coeruleus es limitada, la amplia distribución de NKB y su receptor NK3R en todo el sistema nervioso central, sugiere que pueden influir en la actividad del locus coeruleus y, en consecuencia, en el ciclo sueño-vigilia a través de vías indirectas. Por ejemplo, la activación de NK3R puede alterar la capacidad de respuesta de las neuronas del locus coeruleus a los estímulos externos al modular la densidad de las espinas dendríticas, la morfología y la eficiencia de la transmisión sináptica [9]. Los mecanismos moleculares y celulares precisos que subyacen a los efectos de la activación del NK3R sobre los patrones de actividad dentro del locus coeruleus siguen siendo en gran parte inexplorados y parcialmente desconocidos. En consecuencia, los esfuerzos de investigación futuros deben diseccionar meticulosamente estas cascadas de señalización, con un énfasis particular en dilucidar el papel de los neurotransmisores en la orquestación de la dinámica funcional del locus coeruleus.

En resumen, el antagonista selectivo del receptor NK3, fezolinetant, al bloquear la señalización del receptor NK3, es prometedor en la mitigación de los trastornos del sueño mediante la modulación de la actividad neuronal del receptor KNDy y el impacto de los núcleos centrales fundamentales, en particular el locus coeruleus. Este enfoque introduce un nuevo paradigma terapéutico para el tratamiento de los trastornos del sueño que se presentan con frecuencia durante la menopausia, ofreciendo así una alternativa potencial a las modalidades de tratamiento existentes.

Yang You
Qi Yu
Peking Union Medical College Hospital
Beijing, People’s Republic of China

Referencias

1. 1. 1. Shapiro C M M, Cano A, Nappi RE, et al. Effect of fezolinetant on sleep disturbance and impairment during treatment of vasomotor symptoms due to menopause. 2024;186:107999.
         https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38749864/
      2. Johnson KA, Martin N, Nappi RE, et al. Efficacy and Safety of Fezolinetant in Moderate to Severe Vasomotor Symptoms Associated With Menopause: A Phase 3 RCT. J Clin Endocrinol Metab. 2023;108(8):1981-1997.
         https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36734148/
      3. Wang SR, Tian ZZ. [Neurokinkin B and it’s function on reproductive endocrine]. Sheng Li Ke Xue Jin Zhan. 2012;43(2):107-110.
         https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22774638/
      4. Depypere H, Lademacher C, Siddiqui E, Fraser GL. Fezolinetant in the treatment of vasomotor symptoms associated with menopause. Expert Opin Investig Drugs. 2021;30(7):681-694.
         https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33724119/
      5. Rance NE, Dacks PA, Mittelman-Smith MA, Romanovsky AA, Krajewski-Hall SJ. Modulation of body temperature and LH secretion by hypothalamic KNDy (kisspeptin, neurokinin B and dynorphin) neurons: a novel hypothesis on the mechanism of hot flushes. Front Neuroendocrinol. 2013;34(3):211-227.
         https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23872331/
      6. Williams RE, Levine KB, Kalilani L, Lewis J, Clark RV. Menopause-specific questionnaire assessment in US population-based study shows negative impact on health-related quality of life. 2009;62(2):153-159.
         https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19157732/
      7. Thurston RC, Chang Y, Buysse DJ, Hall MH, Matthews KA. Hot flashes and awakenings among midlife women. 2019 Sep 6;42(9):zsz131.
         https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31152182/
      8. Berridge CW, Schmeichel BE, España RA. Noradrenergic modulation of wakefulness/arousal. Sleep Med Rev. 2012;16(2):187-297.
         https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22296742/
      9. Zerari F, Karpitskiy V, Krause J, Descarries L, Couture R. Immunoelectron microscopic localization of NK-3 receptor in the rat spinal cord. Neuroreport. 1997;8(12):2661-2664.
         https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9295096/

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