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Resumen

Recientemente, Taylor et al [1] han evaluado las controversias con respecto a la terapia de reemplazo hormonal (TRH) para la prevención primaria de enfermedades cardiovasculares en mujeres postmenopáusicas, una situación que ha estado en curso durante las últimas décadas. Revisaron importantes estudios de investigación de la TRH en mujeres postmenopáusicas con respecto a su seguridad y eficacia para la prevención primaria de enfermedades cardiovasculares. Aunque en los años 80 los estudios observacionales sugirieron que la TRH tenía un beneficio para la prevención primaria de enfermedades cardiovasculares, los estudios controlados aleatorios realizados en los años 90 sugirieron un potencial daño. Debido a estas discrepancias, las recomendaciones de las autoridades y de diversas sociedades internacionales con respecto a su uso han variado, lo que indica que el momento de inicio de la TRH relacionado con el inicio de la menopausia, también conocido como la “hipótesis del momento”, es el factor crucial que podría explicar las diferencias observadas en estos estudios.

Algunas investigaciones recientes han concluido que la TRH iniciada en mujeres postmenopáusicas cerca del inicio de la menopausia confiere un beneficio cardioprotector, mientras que otras simplemente demostraron que la TRH no causa daño. Ha habido una expansión en la investigación con el fin de evaluar dosis, preparaciones, rutas y formulaciones alternativas, incluido el uso de moduladores selectivos de los receptores de estrógeno, para demostrar su idoneidad para el tratamiento de mujeres con síntomas.

Comentario

No hay duda de que la TRH tiene un efecto positivo sobre los síntomas climatéricos como los sofocos o el síndrome genitourinario. Sin embargo, el efecto que tiene esta terapia sobre las enfermedades crónicas todavía se discute ampliamente. La revisión de Taylor et al [1] se centra en el riesgo cardiovascular y aborda las mismas controversias que tuvo la TRH en las últimas décadas. Todavía recordamos cuando en 1960, la TRH era la mejor opción para que las mujeres estuvieran siempre hermosas y saludables. En relación a este último aspecto, salud y enfermedades, numerosos estudios observacionales analizaron el efecto de la privación de estrógenos sobre una de las principales causas de muerte en las mujeres, las enfermedades cardiovasculares. Uno de estos estudios, el Framingham, informó un riesgo 2.6 más alto de eventos cardiovasculares en mujeres postmenopáusicas en comparación con las premenopáusicas [2]. Del mismo modo, otro estudio observó que las mujeres con menopausia quirúrgica tenían un riesgo cardiovascular 2.7 más alto que las mujeres de la misma edad sin menopausia quirúrgica [3]. Estos estudios sugirieron que la TRH, al contrarrestar el hipoestrogenismo postmenopáusico, podría tener un efecto positivo en la prevención primaria de la enfermedad cardiovascular.

Sin embargo, el punto de vista sobre el efecto cardiovascular positivo de los estrógenos se revirtió completamente después de la publicación de los resultados de la Iniciativa de Salud de la Mujer (WHI), que mostró un aumento del riesgo cardiovascular con el uso de TRH [4]. Sin embargo, posteriores publicaciones de sub-análisis del mismo WHI y de otros grupos como DOPS, KEEPS y ELITE, mostraron que los resultados negativos iniciales del WHI no podían extrapolarse a mujeres de cualquier edad, a todas las dosis ni a todos los tipos de estrógenos. Como resultado, surgió la teoría de la “ventana de oportunidad”. La TRH iniciada en mujeres dentro de los primeros 10 años de la menopausia no implicaba riesgos cardiovasculares e incluso podía ser cardioprotector; en las mujeres mayores, por otro lado, puede aumentar el riesgo cardiovascular [5].

El efecto positivo de la TRH sobre la salud cardiovascular puede entenderse por sus efectos metabólicos. Así, el estrógeno afecta sustancias como la sintetasa de óxido nítrico endotelial, superóxido dismutasa, ciclooxigenasa 1 y 2, angiotensina, tromboxano y endotelina 1, que tienen propiedades vasodilatadoras, antioxidantes y antiinflamatorias [6]. Por el contrario, el hipoestrogenismo altera la microbiota intestinal, que se asocia a obesidad, hígado graso e inflamación crónica, factores asociados al riesgo cardiovascular. Además, el estrógeno administrado por vía oral aumenta el riesgo trombótico y la inestabilidad de las placas ateroscleróticas, lo que aumenta el riesgo cardiovascular en mujeres postmenopáusicas de edad avanzada [7].

Han pasado 18 años desde la publicación de los resultados de la WHI y el riesgo de tromboembolismo es un factor limitante para el uso de la TRH como prevención cardiovascular primaria. Un metaanálisis de varios estudios que compararon la TRH oral con la transdérmica encontró que el riesgo de trombosis en las mujeres que usaban la vía oral era 2.5 veces (1.9-3.4) comparado con 1.2 (0.9-1.7) observado en aquellas que usaban la vía transdérmica. [8]. Esto podría explicarse porque la TRH transdérmica evita el paso hepático y su consecuente efecto sobre los factores de coagulación. Por tanto, no es correcto extrapolar los efectos cardiovasculares de los estrógenos orales a los estrógenos transdérmicos.

En conclusión, aunque la TRH se prescribe actualmente principalmente para el tratamiento de síntomas vasomotores, su efecto sobre el riesgo cardiovascular sería beneficioso siempre que se inicie de forma temprana en mujeres postmenopáusicas. Dado que la mayor parte de la información actual se refiere a los estrógenos orales, se requieren estudios a largo plazo de los estrógenos transdérmicos para evaluar sus efectos cardiovasculares.

María S. Vallejo, MD
Clínica Quilín, Facultad de Medicina
Universidad de Chile, Santiago de Chile, Chile

Referencias

  1. Taylor JE, Baig MS, Helmy T, Gersh F. Controversies Regarding Post-Menopausal Hormone Replacement Therapy for Primary Cardiovascular Disease Prevention in Women. Cardiol Rev. 2020 Nov 6. doi: 10.1097/CRD.0000000000000353. Epub ahead of print. PMID: 33165087.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33165087/
  2. Kannel WB, Hjortland MC, McNamara PM, Gordon T. Menopause and risk of cardiovascular disease: the Framingham study. Ann Intern Med. 1976;85(4):447-52.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/970770/
  3. Gordon T, Kannel WB, Hjortland MC, McNamara PM. Menopause and coronary heart disease. The Framingham Study. Ann Intern Med. 1978;89(2):157-61.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/677576/
  4. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, et al; Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA. 2002;288(3):321-33.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12117397/
  5. Nudy M, Chinchilli VM, Foy AJ. A systematic review and meta-regression analysis to examine the ‘timing hypothesis’ of hormone replacement therapy on mortality, coronary heart disease, and stroke. Int J Cardiol Heart Vasc. 2019;22:123-131.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30705938/
  6. Fredette NC, Meyer MR, Prossnitz ER. Role of GPER in estrogen-dependent nitric oxide formation and vasodilation. J Steroid Biochem Mol Biol. 2018;176:65-72.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28529128/
  7. Chen KL, Madak-Erdogan Z. Estrogens and female liver health. Steroids. 2018;133:38-43.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29100781/
  8. Canonico M, Plu-Bureau G, Lowe GD, Scarabin PY. Hormone replacement therapy and risk of venous thromboembolism in postmenopausal women: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2008;336(7655):1227-31.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18495631/

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