Resumen
Diseño y métodos
Este artículo describe dos estudios anidados de casos y controles utilizando información de las dos más grandes bases de datos de atención primaria del Reino Unido. QResearch y la Clinical Practice Research Datalink (CPRD) GOLD, que utilizan datos vinculados del Hospital Episode Statistics (HES), datos de mortalidad de la Oficina de Estadísticas Nacionales (OEN) y datos del registro de cáncer (solo QResearch). A partir de la base de datos QResearch, se identificaron todos los casos de cáncer de mama incidentales provenientes de la práctica general, el ingreso hospitalario, y registros de mortalidad y cáncer; y de la CPRD, los casos identificados de la práctica general, el ingreso hospitalario (hasta el 31 de diciembre de 2017) y los registros de datos de mortalidad (hasta el 13 de febrero de 2018), y cuando no se vincularon a estas fuentes, solo los registros de la práctica general. En lo referente a todos los estrógenos, progestágenos y tibolona, la información de prescripción de TRH se extrajo de los registros de práctica.
Resultados
Se identificaron 59,999 y 38,612 (total 98,611) casos de cáncer de mama mediante el QResearch y CPRD, respectivamente, apareados por edad con 457,498 mujeres controles. En comparación con la que nunca usó TRH, se encontró que el uso prolongado de TRH sistémica (= o > de 5 años) estuvo asociado a un mayor riesgo de cáncer de mama. El OR ajustado fue 1.15 (IC del 95%: 1.09 a 1.21) en las mujeres que usaban estrógeno y 1.79 (IC del 95%: 1.73 a 1.85) para la terapia combinada de estrógeno y progestágeno. En aquellas que usaron terapia combinada de estrógeno y progestágeno, el riesgo incrementado fue mayor para la noretisterona (1.88; IC del 95%: 1.79 a 1.99) y menor para la didrogesterona (1.24; IC del 95%: 1.03 a 1.48). El uso pasado de terapia con estrógenos a largo plazo y el pasado uso de terapia combinada a corto plazo no se asociaron con un mayor riesgo en comparación con el uso pasado de TRH combinada a largo plazo, que permaneció ligeramente aumentado (1.16; IC del 95%: 1.11 a 1.21). En términos de números absolutos, esto equivale a 3-8 casos adicionales por 10,000 mujeres-año con estrógeno solo y 9-36 casos adicionales por 10,000 mujeres-año en usuarias de estrógeno y progestágeno, dependiendo del grupo de edad. No hubo aumento en el riesgo con las preparaciones de estrógenos vaginales.
Comentario
Resultados positivos del estudio
Al igual que con el meta-análisis del Grupo Colaborativo sobre Factores Hormonales para el Cáncer de Mama (CGHFBC) [2], se encontró menor riesgo de cáncer de mama en mujeres que usaban preparaciones de TRH que contenían didrogesterona. De hecho, no hubo un aumento en el riesgo de cáncer de mama detectado en mujeres que usaban TRH que contenía didrogesterona durante menos de cinco años, 0.97 (0.88 a 1.08). Esto respalda la hipótesis de que podría haber un efecto promocional menor o nulo en el riesgo de cáncer de mama de progestágenos/progesterona menos androgénicos cuando se combinan con estrógenos en la TRH. Se encontró un menor aumento de riesgo para la TRH combinada en comparación con el meta-análisis CGHFBC con descensos más pronunciados en el riesgo al suspender la TRH en comparación con el análisis CGHFBC. Los mayores riesgos de la exposición a TRH a largo plazo detectados en el CGHFBC pueden deberse a que el 40% de los datos se derivaron del Estudio del Million de Mujeres en el que las participantes procedían de una población que se había sometido a mamografías y representaban una población más “en riesgo”.
Crítica del estudio
Este estudio tuvo una serie de limitaciones que redujeron el valor de los datos y su aplicación a la prescripción moderna de TRH.
- Los efectos de la TRH sobre el riesgo de cáncer de mama se evaluaron excluyendo los demás riesgos y beneficios, como se hizo en el meta-análisis del Grupo Colaborativo sobre Factores Hormonales para el Cáncer de Mama (CGHFBC) [2].
- Tenía todas las importantes limitaciones conocidas de un estudio retrospectivo anidado de casos y controles.
- Los datos se obtuvieron a partir de información recopilada de forma rutinaria que no se recopiló para este resultado primario; por lo tanto, los conjuntos de datos carecen de una edad confiable de inicio de la menopausia y, en algunos casos, faltaba información sobre el tabaquismo, el consumo de alcohol y el índice de masa corporal, sin datos sobre la paridad y la actividad física.
- Los grupos solo se pudieron aparear por factores de confusión conocidos, en contraste con un estudio aleatorio controlado, donde es más probable que las características basales desconocidas y no medidas están equilibradas.
- No había información sobre el uso de la TRH antes de que las mujeres se incorporaran a su actual sistema de atención primario de salud, sobre la adherencia a la TRH o el grado de cambio entre los regímenes de TRH.
- El uso de estrógenos se reportó como un resultado único sin diferenciación entre el uso de estrógenos orales y no orales.
- A diferencia del análisis CGHFBC, no se investigaron las diferencias entre la TRH continua y secuencial porque generalmente se prescriben en diferentes momentos durante la menopausia, y este fue un estudio de casos y controles apareado por edad.
- Hubo una discrepancia en el grado de exposición a la TRH en los datos de CPRD en este estudio en comparación con los datos de CPRD en el análisis CGHFBC (34% vs 40%), lo que plantea dudas sobre la precisión de al menos uno de estos conjuntos de datos.
- No se incluyeron en el análisis los datos de las usuarias de progesterona micronizada (PM). Esto también fue un problema con el estudio CGHFBC en el que se incluyeron muy pocos casos de PM. Aunque el uso de PM en el Reino Unido se ha vuelto más popular recientemente, no está claro por qué no se incluyeron casos en esta cohorte.
- Los datos de la mayoría de las preparaciones combinadas en este y los estudios CGHFBC se derivaron de la práctica de prescripción histórica, utilizando preparaciones sistémicas de TRH que contienen medroxiprogesterona, noretisterona y levonorgestrel, que no reflejan con precisión la prescripción moderna en términos del tipo y dosis de preparaciones que se utilizan ahora.
- No hubo datos sobre los tipos de tumores, la sensibilidad hormonal, las tasas de supervivencia del cáncer de mama y, lo que es más importante, la mortalidad por todas las causas en las mujeres que utilizan TRH.
- Contrariamente a los resultados de este artículo y del CGHFBC, el análisis reciente de 20 años del estudio WHI (controlado aleatorio prospectivo), mostró una reducción en el diagnóstico de cáncer de mama en usuarias de estrógeno solo. Además de esto, los investigadores del WHI encontraron una reducción de la mortalidad por cáncer de mama en las usuarias de estrógeno solo y ningún efecto sobre la mortalidad por cáncer de mama en las usuarias de estrógeno conjugado combinado con acetato de medroxiprogesterona [3].
Conclusión
Los informes [1,2] de datos observacionales que examinan unilateralmente los riesgos de cáncer de mama sin contrarrestar simultáneamente los múltiples beneficios de la TRH dañan la confianza de los proveedores de atención médica de menopausia en cuanto a la prescripción y la confianza de las mujeres cuya calidad de vida se ve afectada negativamente por síntomas angustiantes y otros problemas relacionados con la menopausia. Hasta que se gasten los recursos adecuados en la realización de un estudio aleatorio controlado definitivo utilizando los mejores tipos de TRH según la evidencia actual, la “comunidad de la menopausia” se someterá regularmente a las limitaciones e incertidumbres de los datos re-analizados, a menudo con errores, en los que se examinan los resultados de estudios con esquemas de TRH obsoletos, y en los que los sesgos no se pueden controlar por completo. Mientras tanto, las sociedades de menopausia tendrán que continuar recogiendo las piezas para los preocupados profesionales sanitarios y mujeres, como lo hemos hecho en esta y en ocasiones previas, poniendo los riesgos y beneficios en perspectiva [4,5]. Este es un problema urgente de salud pública mundial que requiere el debido cuidado y atención oportuna, con la inversión de múltiples departamentos de salud, o posiblemente de la Organización Mundial de la Salud, para finalmente resolverlo. Aunque el grado de inversión requerido impide una acción inmediata debido a la pandemia de COVID-19, los posibles beneficios protectores de las hormonas sobre la salud femenina y una salud óptima en la mediana edad y más allá, deberían colocar este problema en un lugar destacado de la lista de prioridades.
Preparado por Nick Panay & Susan Davis a nombre de la Sociedad Internacional de Menopausia
Referencias
- Vinogradova Y, Coupland C, Hippisley-Cox J. Use of hormone replacement therapy and risk of breast cancer: nested case-control studies using the QResearch and CPRD databases. BMJ.2020;371:m3873.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33115755/ - Collaborative Group on Hormonal Factors for Breast Cancer. Type and timing of menopausal hormone therapy and breast cancer risk: individual participant meta-analysis of the worldwide epidemiological evidence. Lancet. 2019;394(10204):1159-1168.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31474332/ - Chlebowski RT, Anderson GL, Aragaki AK, et al. Association of Menopausal Hormone Therapy With Breast Cancer Incidence and Mortality During Long-term Follow-up of the Women’s Health Initiative Randomized Clinical Trials. JAMA.2020;324(4):369–380.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32721007/ - The International Menopause Society comment on: “Type and timing of menopausal hormone therapy and breast cancer risk: individual participant meta-analysis of the worldwide epidemiological evidence.”
https://www.imsociety.org/manage/images/pdf/5054afeb9b1bc763032333443f1c0bed.pdf - HRT and breast cancer statement in response to EMA Pharmacovigilance Risk Assessment Committee recommendations in May 2020.
https://thebms.org.uk/2020/09/hrt-and-breast-cancer-statement-in-response-to-ema-pharmacovigilance-risk-assessment-committee-recommendations-in-may-2020/
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