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Resumen

El estudio de prevención temprana de estrógenos KEEPS (Kronos Early Estrogen Prevention Study) fue un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo diseñado para determinar los efectos de los tratamientos con hormonas menopáusicas (THM) en la progresión del grosor íntima-medial de la carótida (GIMC) en mujeres recientemente menopáusicas [1]. Las participantes con menos de 3 años de la menopausia y sin antecedentes de enfermedad cardiovascular manifiesta (ECV), definida como ausencia de eventos clínicos de ECV y calcio en las arterias coronarias <50 unidades de Agatston, recibieron estrógenos equinos conjugados orales (EEC, 0.45 mg/día) o 17β-estradiol transdérmico (50 µg/día), ambos con progesterona (200 mg/día durante 12 días/mes) o pastillas y parches de placebo durante 4 años. Los autores encontraron que aunque THM no disminuyó el aumento del GIMC relacionado con la edad, sin embargo ambos THM versus placebo redujeron la gravedad de los síntomas de la menopausia y mantuvieron la densidad ósea, pero difirieron en la eficacia con respecto al estado de ánimo/ansiedad, el sueño, la función sexual y la deposición de β-amiloide en el cerebro. Además, las variantes genéticas en las enzimas para el metabolismo y la absorción de estrógenos afectaron la eficacia de la THM para algunos aspectos del alivio de los síntomas. Los autores concluyeron que el KEEPS proporciona información importante para el uso de THM en la práctica clínica, incluido el tipo, la dosis y el modo de administración de THM recientemente después de la menopausia, y cómo las variantes genéticas en el metabolismo hormonal pueden afectar la eficacia de la THM en resultados específicos. Sin embargo, el debate THM sobre las “ventanas de oportunidad” sigue abierto.

Comentario

La edad y el tiempo transcurrido desde la menopausia, en términos de inicio de la THM, son dos de los factores más críticos que influyen en los efectos de la THM sobre el riesgo de enfermedad crónica. Muchos autores apoyan la idea de que el momento del inicio de la menopausia es especialmente importante porque es el tiempo transcurrido en ausencia de los efectos del estrógeno sobre el endotelio lo que marca la diferencia en términos de riesgo aterosclerótico [2]. Después del inicio de la menopausia, se pierde el efecto inhibidor de los estrógenos sobre el crecimiento y la proliferación de las células del músculo liso vascular [3]. Esto conduce a una aceleración del proceso de aterosclerosis y la producción de citoquinas y adipoquinas pro-inflamatorias en el tejido adiposo visceral [4,5]. El perfil de lípidos en sangre tiende a volverse aterogénico en las mujeres al cabo de un año del último período menstrual, con aumentos significativos en el colesterol total, el colesterol LDL y la apolipoproteína B (ApoB), independientemente de la etnia, la edad o el peso [6]. Los aumentos en los niveles de colesterol HDL se asocian paradójicamente con una progresión más significativa del GIMC [7]. Además, los niveles de presión arterial tienden a aumentar en la postmenopausia [8].

En la proximidad de la menopausia, las mujeres todavía tienen arterias sanas y presentan una “ventana de oportunidad” para que la THM produzca efectos cardiovasculares beneficiosos. Sin embargo, las arterias envejecidas se vuelven menos sensibles a los efectos beneficiosos de los estrógenos, posiblemente debido a una regulación a la baja de los receptores de estrógenos [9]. Los estrógenos producen diferentes efectos en las arterias, según la etapa del proceso aterosclerótico. En una etapa temprana, estos esteroides inhiben o ralentizan el desarrollo de la placa aterosclerótica al prevenir la acumulación de células espumosas en el endotelio. En etapas posteriores, exacerban la inflamación, precipitan la ruptura de placas vulnerables al aumentar la expresión de metaloproteinasas de la matriz (MPM) y promueven eventos trombo-oclusivos [10]. Los aumentos considerables en las MPM conducen a una remodelación excesiva y a la interrupción de placas de ateroma [11]. Por tanto, la condición endotelial previa de una mujer es el factor determinante real del resultado cardiovascular de la THM. La gran mayoría de las mujeres incluidas en el ensayo original probablemente tenían una vasculatura gravemente enferma debido a la edad, el número de años desde la menopausia y factores de riesgo cardiovascular preexistentes (obesidad, colesterol HDL e hipertensión). En el estudio WHI, las mujeres que comenzaron la THM poco después de la menopausia mostraron mejores resultados cardiovasculares, y aparentemente tenían una aterosclerosis bastante menos avanzada. De hecho, en el WHI-CACS, aproximadamente 8.7 años después de la aleatorización, las mujeres de 50 a 59 años que solo recibieron EEC presentaron una menor prevalencia y cantidad de calcio en las arterias coronarias, un marcador de progresión de la aterosclerosis, que las que recibieron placebo [12].

Basados en esta hipótesis, un grupo de investigadores diseñó el Ensayo de Intervención Temprana versus Tardía (ELITE), un ensayo prospectivo doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, destinado a evaluar los efectos de la THM en la progresión de la aterosclerosis, teniendo el GIMC y calcificación arterial coronaria (CAC) como indicadores de resultado [13]. El objetivo del estudio ELITE fue específicamente probar la hipótesis de sincronización de la THM, comparando estos resultados en mujeres al comienzo de la postmenopausia (<6 años después de la menopausia) y en mujeres tardías en la postmenopausia (≥ 10 años después de la menopausia) [13]. Se realizaron mediciones de GIMC cada seis meses y tomografía computarizada cardíaca en 643 mujeres postmenopáusicas sanas, aleatorizadas a THM o placebo durante 6 a 7 años. La tasa de progresión de la aterosclerosis medido por GIMC fue similar en los grupos de estradiol y placebo en mujeres ≥ 10 años después de la menopausia. Al mismo tiempo, fue más lenta en el grupo de mujeres <6 años después de la menopausia para las mujeres en THM en comparación con el placebo. La tomografía computarizada no reveló diferencias para CAC, estenosis total y placa entre las mujeres tratadas con estradiol y placebo en cada grupo de edad menopáusica. Esto puede haberse atribuirse a la corta duración del ensayo con respecto al largo período de incubación del CAC [14], por lo que el estudio puede no haber durado lo suficiente para observar un cambio [13]. Además, el análisis posterior al ensayo de los datos de ELITE reveló que con niveles más altos de E2 en plasma, logrados a través de la terapia, la tasa de progresión de GIMC disminuyó entre las mujeres en la postmenopausia temprana, pero aumentó entre las mujeres en la postmenopausia tardía. Estos datos concuerdan perfectamente con la hipótesis del tiempo [1]. KEEPS también se diseñó para centrarse en las mujeres más jóvenes sanas mediante el reclutamiento de mujeres que estén dentro de los 3 años de la menopausia y excluyendo a aquellas con aterosclerosis clínica y subclínica conocida [15]. En el KEEPS, el GIMC aumentó de manera comparable entre las mujeres bajo tratamiento y aquellas que tomaban placebo de manera similar durante los 4 años del estudio. La desalineación entre los resultados de KEEPS de ningún beneficio en la progresión del GIMC y los resultados del ensayo ELITE puede explicarse por un efecto dosis-respuesta del estradiol o un efecto dependiente del tiempo [13,16]. De hecho, el tratamiento consistió en 0.45 mg/día de EEC o 50 µg/día de estradiol transdérmico, ambos con progesterona oral (200 mg/día durante 12 días/mes) o pastillas y parches de placebo. Los niveles circulantes de E2 y E1, aunque ambos aumentaron con ambos tratamientos en comparación con el placebo, difirieron entre las mujeres asignadas a E2 transdérmico o EEC oral. Además, la duración del estudio, 4 años, fue más corta que la del estudio ELITE.

El GIMC se evaluó después de un período de 3 años de suspensión de la THM o placebo en un subgrupo de 76 participantes del KEEPS. No se produjeron cambios acelerados en el grosor arterial ni diferencias entre los grupos de tratamiento a lo largo del tiempo, aunque para las mujeres asignadas al azar a estradiol oral, hubo un aumento significativo del GIMC post-tratamiento con respecto a los años de tratamiento activo [15]. Un informe reciente del registro de prescripción nacional finlandés informó que la THM reduce el riesgo de muerte relacionado con la enfermedad coronaria, cuanto antes se inicia la THM [17].

Andrea Giannini, MD
Tommaso Simoncini MD, PhD

Departamento de Medicina Clínica y Experimental
Universidad de Pisa, Pisa, Italia

Referencias

  1. Miller VM, Taylor HS, Naftolin F, et al. Lessons from KEEPS: the Kronos Early Estrogen Prevention Study. Climacteric. 2021;24(2):139-145.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32880220/
  2. Tuomikoski P, Mikkola TS. Postmenopausal hormone therapy and coronary heart disease in early postmenopausal women. Ann Med. 2014;46(1):1–7.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24266727/
  3. Mendelsohn ME. Mechanisms of estrogen action in the cardiovascular system. J Steroid Biochem Mol Biol. 2000;74(5):337-43.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11162942/
  4. Pou KM, Massaro JM, Hoffmann U, et al. Visceral and subcutaneous adipose tissue volumes are cross-sectionally related to markers of inflammation and oxidative stress: the Framingham Heart Study. Circulation. 2007;116(11):1234-41.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17709633/
  5. Lee CG, Carr MC, Murdoch SJ, et al. Adipokines, inflammation, and visceral adiposity across the menopausal transition: a prospective study. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(4):1104-10.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19126626/
  6. Matthews KA, Crawford SL, Chae CU, et al. Are Changes in Cardiovascular Disease Risk Factors in Midlife Women due to Chronological Aging or to the Menopausal Transition? J Am Coll Cardiol. 2009;54(25):2366-73.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20082925/
  7. El Khoudary SR, Wang L, Brooks MM, Thurston RC, Derby CA, Matthews KA. Increase HDL-C level over the menopausal transition is associated with greater atherosclerotic progression. J Clin Lipidol. 2016;10(4):962-969.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27578129/
  8. Taddei S. Blood pressure through aging and menopause. Climacteric. 2009;12 Suppl 1:36-40.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19811239/
  9. Smiley DA, Khalil RA. Estrogenic compounds, estrogen receptors and vascular cell signaling in the aging blood vessels. Curr Med Chem. 2009;16(15):1863–1887.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19442151/
  10. Khalil RA. Estrogen, vascular estrogen receptor and hormone therapy in postmenopausal vascular disease. Biochem Pharmacol. 2013;86(12):1627–1642.
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  11. Wingrove CS, Garr E, Godsland IF, Stevenson JC. 17beta-oestradiol enhances release of matrix metalloproteinase-2 from human vascular smooth muscle cells. Biochim Biophys Acta. 1998 Mar 5;1406(2):169-74.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9573355/
  12. Manson JE, Allison MA, Rossouw JE, et al.; WHI and WHI-CACS Investigators. Estrogen therapy and coronary-artery calcification. N Engl J Med. 2007;356(25):2591-602.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17582069/
  13. Hodis HN, Mack WJ, Henderson VW, Shoupe D, Budoff MJ, Hwang-Levine J, Li Y, Feng M, Dustin L, Kono N, Stanczyk FZ, Selzer RH, Azen SP. ELITE Research Group. Vascular effects of early versus late postmenopausal treatment with estradiol. N Engl J Med. 2016;374:1221–1231.
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  14. Loria CM, Liu K, Lewis CE, et al. Early adult risk factor levels and subsequent coronary artery calcification: the CARDIA Study. J Am Coll Cardiol. 2007;49:2013–2020.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17512357/
  15. Miller VM, Black DM, Brinton EA, et al. Using basic science to design a clinical trial: baseline characteristics of women enrolled in the Kronos Early Estrogen Prevention Study (KEEPS). J Cardiovasc Transl Res. 2009;2(3):228-39.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19668346/
  16. Sriprasert I, Hodis HN, Karim R, et al. Differential Effect of Plasma Estradiol on Subclinical Atherosclerosis Progression in Early vs Late Postmenopause. J Clin Endocrinol Metab. 2019;104(2):293‐300.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30272234/
  17. Savolainen-Peltonen H, Tuomikoski P, Korhonen P, et al. Cardiac death risk in relation to the age at initiation or the progestin component of hormone therapies. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101:2794–801.
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