¿Es el estradiol transdérmico más seguro que el estrógeno oral en términos de riesgo de eventos venosos tromboembólicos?

Blondon y colaboradores [1] han informado recientemente de sus hallazgos observacionales para la comparación de eventos tromboembólicos venosos (ETV) en usuarias de estrógenos equinos conjugados orales (EEC), estradiol oral (E₂) y E₂ transdérmico (ET₂). Emplearon un diseño de cohorte retrospectivo utilizando datos del Departamento de Asuntos de Veteranos. Así, se identificaron a través de registros electrónicos veteranos de 40 a 89 años, que no habían tenido ETV previo y que usaron EEC oral, E₂ oral o ET₂ entre 2003 y 2011. Todos los incidentes de ETV fueron adjudicados. Llevaron a cabo análisis de tiempo transcurrido hasta el evento con ajuste por edad, raza e índice de masa corporal, con estratificación para el uso prevalente versus el uso incidental de terapia hormonal. Los investigadores incluyeron en su análisis a 51,571 mujeres, con una mediana de edad de 52 años (rango intercuartílico 48-58). El 74% eran blancas, el 22% negras y el 40% obesas, con la inclusión de poco menos de la mitad que comenzaron los estrógenos después de la fecha de entrada al estudio (nuevas usuarias). La proporción de nuevas usuarias en el estudio difirió, con el 44% de las usuarias de EEC siendo nuevas usuarias, en comparación con el 62.4% de las usuarias de E₂ oral y el 66.8% de las usuarias de ET₂ que comenzaron a usarlo después de la fecha de entrada. Hubo una incidencia general de ETV (posibles y definitivos combinados) de 1.9 / 1,00 personas-año, con mayor edad y obesidad asociadas con un mayor riesgo. El hallazgo principal fue que el riesgo de ETV no difirió entre EEC y otras terapias con estrógenos. Específicamente, el riesgo ajustado de ETV incidental, en comparación con EEC oral, fue para el uso oral de E₂ un índice de riesgo de 0.96 (IC 95%: 0.64-1.46) y para el uso de ET₂ un índice de riesgo de 0.95 (IC 95%: 0.60-1.49).

La asociación entre EEC oral y un mayor riesgo de ETV se ha establecido en ensayos aleatorizados controlados con placebo [2,3]. Si bien los estudios observacionales también han encontrado una asociación entre EEC oral y ETV, no se ha observado un aumento en el riesgo de ETV para ET₂ en estudios previos [4,6]. Vinogradova y colaboradores [5], utilizando bases de datos combinadas de UK-Q Research y CPRD, examinaron el ETV como diagnóstico primario entre 1998 y 2017 en 80,396 mujeres de 40 a 79 años. Ellos demostraron una razón de posibilidades aumentada para el riesgo de ETV y EEC de 1.49 (IC 95%: 1.39-1.60) en comparación con no usuarias, pero no encontraron un aumento en el riesgo de ETV para las usuarias de E₂ o ET₂ orales, independientemente de la dosis. Simon y colaboradores [7] compararon directamente la incidencia de ETV en 2,51 usuarias de ET₂, emparejadas 1:1 con las usuarias de estrógenos orales. El ET₂ en el estudio fue un parche transdérmico específico, pero los autores no especificaron si la terapia con estrógenos orales incluía solo E₂ oral, o tanto E₂ como EEC. No obstante, Simon y sus colaboradores [7] informaron de una tasa de incidencia ajustada de 0.42 (IC 95%, 0.19-0.96) para ETV para ET₂ frente a la terapia con estrógenos orales.

Entonces, ¿por qué Blondon y colaboradores [1] no encontraron diferencias entre el riesgo de ETV y el uso oral de EEC y E₂ oral /ET_2, mientras que otros datos sugieren que el EEC oral confiere un riesgo de ETV que no se observa con ET₂, y posiblemente no con la terapia E₂ oral. Lo más probable es que esto se relacione con las diferencias en el diseño general del estudio, en comparación con otros estudios, y el poder para identificar una diferencia. El estudio de Blondon y colaboradores [1] comprendió un total de 214 ETV de los cuales 165 fueron en usuarias de EEC y solo 69 en mujeres que comenzaron la terapia con estrógenos después de la fecha de inicio del estudio. Además, la mayoría de los eventos ocurrieron en usuarias de estrógenos solos; sólo una mujer tenía un ETV asociado con E oral más progestágeno, y 2 con ET₂ más terapia con progestágeno. Los autores reconocieron que el pequeño número de eventos en las usuarias de estrógeno-progestágeno limitó la precisión de los análisis secundarios.

Independientemente del estudio, la interpretación de la evidencia observacional es limitada, ya que no se pueden tener en cuenta los factores que podrían haber contribuido a que a las mujeres se les prescriba un tratamiento sobre otro que podría afectar el riesgo del resultado. Sumado a esto, aunque los autores tomaron en cuenta el cambio entre los modos de administración de estrógenos, es difícil explicar las razones por las que las mujeres podrían haber cambiado de fórmula. Es fascinante que a pesar de la conciencia del riesgo de ETV después de la primera publicación de los resultados del estudio WHI en 2002 que muestra que el riesgo de ETV aumenta con los EEC, la distribución de los factores de riesgo de ETV no difirió entre los tres grupos de tratamiento. Por ejemplo, el 17% de las mujeres usando EEC y E₂ oral eran fumadoras, al igual que las mujeres en ET₂, y el 40% en cada grupo de tratamiento eran obesas. Uno podría haber esperado un cambio hacia los fumadores y las mujeres obesas con más probabilidades de haber estado en ET₂.

¿Deberían estos nuevos datos cambiar nuestra forma de pensar sobre la seguridad de la terapia con estrógenos con respecto al riesgo de ETV? Sugiero que no. Sabemos que la probabilidad de que el ET₂ transmita un menor riesgo de ETV está respaldada por evidencia biológica. Mientras que los estrógenos orales tienden a aumentar la generación de trombina y la resistencia a la proteína C activada, el ET₂ tiene efectos mínimos sobre las variables hemostáticas [8]. Por lo tanto, los hallazgos de este estudio no solo difieren de los estudios anteriores, los hallazgos tampoco encajan bien con la biología del estrógeno. Por lo tanto, si bien este análisis reciente es estimulante, no debería influir en la práctica actual de no prescribir terapia con estrógenos orales a mujeres que se considera que tienen un mayor riesgo de ETV.

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