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Resumen

Una publicación reciente de Rocca y colaboradores [1], con comentarios adjuntos [2], amplía el trabajo anterior de este grupo [3] que investiga el impacto de la ovariectomía bilateral (OB) en los resultados neurocognitivos en las mujeres. El objetivo del presente estudio fue investigar el riesgo de deterioro cognitivo leve en mujeres premenopáusicas que se sometieron a OB. Este estudio involucró a 2,732 mujeres de 50 a 89 años de edad seleccionadas al azar del condado de Olmsted, Minnesota, EEUU. Las participantes se sometieron a un examen médico, una evaluación de depresión y ansiedad y pruebas neuropsicológicas que cubrían cuatro dominios cognitivos, incluyendo la memoria, la atención y la función ejecutiva, la capacidad visoespacial y el lenguaje. Se calcularon las puntuaciones Z para pruebas y dominios individuales. La función cognitiva se evaluó, según criterios clínicos y cognitivos, como deterioro cognitivo leve (DCL) o demencia. Se utilizaron datos vinculados retrospectivos para identificar las comorbilidades, la edad en el momento de la OB, la indicación quirúrgica para la OB y el uso de la terapia con estrógenos. Se recogieron datos demográficos, se calculó el índice de masa corporal y se realizó el genotipado de la apolipoproteína (APO) E4. La mediana de tiempo entre OB antes de los 50 años y la evaluación cognitiva fue de 30 años. La mediana de edad en la evaluación fue de 74 años, donde 259/2,732 mujeres se sometieron a una OB premenopáusica antes de los 50 años y 161 mujeres antes de los 46 años. Las mujeres con OB (n=625) tenían una mayor prevalencia de hipertensión, diabetes, enfermedades cardíacas y accidentes cerebrovasculares en comparación con las mujeres sin OB. De 2,732 mujeres, 2,449 no presentaban deterioro cognitivo y 283 se clasificaron como DCL. En comparación con las mujeres sin OB (ajustado por edad, educación y genotipo APO E4), las mujeres con OB antes de los 46 años tenían mayores probabilidades de DCL (OR 2.21; IC 95%: 1.41-3.45) con puntuaciones más bajas en cognición global, atención y dominios de función ejecutiva. Persistió el aumento del riesgo (OR 2.07; IC 95%: 1.32-3.26) después del ajuste para hipertensión, dislipidemia, diabetes, cardiopatía y accidente cerebrovascular. Estos hallazgos contrastan con las mujeres con OB a una edad más avanzada antes de la menopausia o postmenopausia, donde el riesgo de DCL fue similar al de las mujeres sin OB. El uso de terapia con estrógenos en mujeres con OB antes de los 46 años no modificó este riesgo (OR DCL ajustado con uso de estrógenos 2.56 versus 2.05 sin uso de estrógenos); sin embargo, este análisis se basó en 19 no usuarias y 11 usuarias de terapia de estrógeno en mujeres con DCL y, por lo tanto, sin poder suficiente. Se observaron puntuaciones más bajas en los cuatro dominios cognitivos en mujeres con OB antes de los 40 años (n=51). Aunque con poca potencia, existe una sugerencia de que el riesgo de DCL varía con la indicación de OB. En la discusión, los autores especulan sobre los posibles mecanismos subyacentes a sus hallazgos. Los autores reconocen las limitaciones, incluida la presencia de evaluación de la función cognitiva en un solo momento, predominantemente mujeres blancas que residen en un condado de EEUU, lo que limita la generalización y el poder inadecuado para explorar más a fondo el uso de estrógenos. Los autores concluyen destacando la necesidad de una mayor concienciación sobre el impacto cognitivo potencial de la OB premenopáusica por parte de los médicos y su inclusión en cualquier debate sobre los riesgos de la OB.

Comentario

Un meta-análisis del 2019 informó un aumento del 70% en el riesgo de demencia (2 estudios, 6,256 mujeres) y deterioro cognitivo (1 estudio, 926 mujeres) en mujeres con menopausia quirúrgica ≤ 45 años [4]. Estudios previos de la cohorte de Mayo también han observado un mayor riesgo de enfermedad de Parkinson y mortalidad neurológica relacionada [3]. El estudio actual proporciona nueva evidencia con un período de seguimiento más largo, una evaluación integral de diferentes dominios cognitivos y detalles sobre el historial médico, incluidas las indicaciones para la OB. El aumento del riesgo de DCL en mujeres con OB antes de los 46 años es coherente con datos observacionales previos [4]. Sin embargo, aún no está claro si la terapia posterior con estrógenos modifica este riesgo en mujeres jóvenes, especialmente con respecto al uso de estrógenos transdérmicos, con resultados inconsistentes observados en estudios pequeños con seguimiento corto [4,5].

Múltiples mecanismos pueden ser la base de los cambios cognitivos. Los receptores de estrógeno se encuentran en todo el cerebro y el estrógeno ejerce un efecto neuroprotector [6]. Tanto la privación de estrógenos como la enfermedad vascular están implicadas en la etiología de la neurodegeneración [6]. El envejecimiento acelerado, indicado por cambios en la metilación del ADN, se observa con la privación de estrógenos en mujeres con OB antes de los 50 años [7]. Las anomalías estructurales en el lóbulo temporal mediano se asocian con la OB [4]. Los factores de riesgo cardíaco y el accidente cerebrovascular predicen el deterioro cognitivo y la demencia [6]. Se informó una mayor prevalencia de enfermedades cardiovasculares y factores de riesgo cardíaco en mujeres con OB y la patología vascular puede contribuir al deterioro en la atención y los dominios cognitivos ejecutivos observados en el estudio actual [1,2]. La menopausia temprana, especialmente la menopausia quirúrgica, se asocia con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular, incluido el accidente cerebrovascular; un efecto que es moderado por el uso de la terapia hormonal [8]. Sin embargo, el hallazgo de que el aumento del riesgo de DCL persistió después del ajuste por factores cardiovasculares sugiere que el DCL puede estar parcialmente mediado por la neurodegeneración independiente de la patología vascular. Szoeke y colaboradores [6] postulan una evolución de la enfermedad neurodegenerativa de 30 años, de ahí la importancia del largo seguimiento observado en este estudio.

Este estudio contribuye a la evidencia que destaca el impacto adverso de la menopausia temprana en los resultados de salud de las mujeres, incluidas las enfermedades cardiovasculares, la osteoporosis, la depresión y el aumento de la mortalidad. Enfatiza la necesidad de individualizar y proporcionar información adecuada sobre riesgos/beneficios a las mujeres premenopáusicas que contemplan la OB. Finalmente, tal como lo recomiendan las sociedades internacionales [9,10], la terapia hormonal debe ofrecerse a mujeres jóvenes con menopausia prematura/temprana. Se necesita más investigación para examinar estas asociaciones en las poblaciones generales y cuantificar más los riesgos y aclarar el efecto, el régimen óptimo y la duración de la terapia hormonal.

Prof. Asociado Clínico. Amanda Vincent, MBBS, B Med Sci (Hons), PhD, FRACP
Directora, Investigación de Menopausia Temprana, Centro Monash Centre para la Investigación en Salud e Implementación (MCHRI), Escuela de Salud Pública y Preventiva, Universidad de; Endocrinóloga, Departamento de Endocrinología, Monash Health, Clayton, Victoria, Australia; Miembro de la Junta Directiva de la Sociedad Internacional de Menopausia

Referencias

  1. Rocca WA, Lohse CM, Smith CY, Fields JA, Machulda MM, Mielke MM. Association of Premenopausal Bilateral Oophorectomy With Cognitive Performance and Risk of Mild Cognitive Impairment. JAMA Netw Open. 2021;4(11):e2131448.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34762113/
  2. Georgakis MK, Petridou ET. Long-term Risk of Cognitive Impairment and Dementia Following Bilateral Oophorectomy in Premenopausal Women-Time to Rethink Policies? JAMA Netw Open. 2021;4(11):e2133016.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34762116/
  3. Rocca WA, Mielke MM, Gazzuola Rocca L, Stewart EA. Premature or early bilateral oophorectomy: a 2021 update. Climacteric. 2021;24(5):466-473.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33719814/
  4. Georgakis MK, Beskou-Kontou T, Theodoridis I, Skalkidou A, Petridou ET. Surgical menopause in association with cognitive function and risk of dementia: A systematic review and meta-analysis. Psychoneuroendocrinology. 2019;106:9-19.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30928686/
  5. Chang H, Kamara D, Bresee C, Lester J, Cass I. Short-term impact of surgically induced menopause on cognitive function and wellbeing in women at high risk for ovarian cancer following risk-reducing bilateral salpingo-oophorectomy. Menopause. 2020;28(4):354-359.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33350669/
  6. Szoeke C, Downie SJ, Parker AF, Phillips S. Sex hormones, vascular factors and cognition. Front Neuroendocrinol. 2021;62:100927.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34119528/
  7. Levine ME, Lu AT, Chen BH, et al. Menopause accelerates biological aging. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016;113(33):9327-32.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27457926/
  8. Zhu D, Chung HF, Dobson AJ, et al. Type of menopause, age of menopause and variations in the risk of incident cardiovascular disease: pooled analysis of individual data from 10 international studies. Hum Reprod. 2020;35(8):1933-1943.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32563191/
  9. European Society for Human Reproduction and Embryology (ESHRE) Guideline Group on POI, Webber L, Davies M, Anderson R, et al. ESHRE Guideline: management of women with premature ovarian insufficiency. Hum Reprod. 2016;31(5):926-37.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27008889/
  10. Lambrinoudaki I, Paschou SA, Lumsden MA, et al. Premature ovarian insufficiency: a toolkit for the primary care physician. Climacteric. 2021;24(5):425-437.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33434082/

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