Resumen
Costeira y colaboradores [1] realizaron un estudio retrospectivo de casos y controles para identificar la asociación entre los estrógenos y la tasa de positividad y gravedad de COVID-19. El estudio analizó los datos auto-informados de 1.6 millones de mujeres del Reino Unido a través de la aplicación para teléfonos inteligentes del Estudio de Síntomas de COVID. Los autores compararon el riesgo de COVID-19 pronosticado, la frecuencia de los síntomas, las hospitalizaciones y la necesidad de asistencia respiratoria en tres poblaciones: mujeres menopáusicas (152,637), mujeres premenopáusicas que usaban píldoras anticonceptivas orales combinadas (PAOC) (295,689) y mujeres menopáusicas que usaban terapia de reemplazo hormonal (TRH) (1’511,930). Las poblaciones de control se ajustaron por edad, índice de masa corporal y tabaquismo.
En comparación con las mujeres premenopáusicas, las menopáusicas mostraron un mayor riesgo de COVID-19 previsto (OR=1.22, p=0.003), síntomas y un aumento no significativo de la necesidad de asistencia respiratoria (OR=1.6, p<0.05). El uso de PAOC se asoció con una menor tasa de COVID-19 previsto (OR=0.87, p<0.001), una menor frecuencia de síntomas y hospitalizaciones (OR=0.79, p=0.02). Para las mujeres bajo TRH, la tasa de COVID-19 previsto y sintomático aumentó significativamente (p <0.001). Los autores concluyen que su estudio respalda un efecto protector de los estrógenos contra el COVID-19 en mujeres premenopáusicas. Los datos relativos a la población bajo TRH deben considerarse con cautela debido a la falta de datos sobre el tipo de TRH, la vía de administración y la duración del tratamiento.
Comentario
Los datos globales de COVID-19 han demostrado que los hombres tienen un mayor riesgo de enfermedad grave y mortalidad que las mujeres. Esta observación sugiere que el género representa un factor de riesgo en la morbilidad y letalidad del COVID-19, independientemente de la edad y la susceptibilidad [2,3]. Esta diferencia relacionada con el género puede explicarse parcialmente por la presencia del cromosoma X adicionalmente debido al hecho de que la mayoría de los genes asociados con el sistema inmunitario residen en el cromosoma X. Mecanismos como la inactivación sesgada, la inactivación de escape X y el mosaicismo pueden mejorar la eficacia de la respuesta inmune adaptativa femenina [4]. Los estudios observacionales han destacado que la tasa de mortalidad entre las mujeres embarazadas con SARC-CoV-2 positivo en los EEUU fue significativamente más baja que en la población femenina general (0.16 % frente a 2.24 %) y que la gravedad de la enfermedad tiende a aumentar inmediatamente en el período postparto, cuando el nivel de sangre de las hormonas sexuales, y en particular la progesterona, descienden [5].
El presente estudio de Costeira y colaboradores [1] evidenció que la severidad del COVID-19 aumenta en las mujeres menopáusicas y disminuye en las premenopáusicas que usan PAOC. Estos datos han sido confirmados por un análisis sistémico posterior realizado por Li y colaboradores [6] que destacó un aumento significativo en la mortalidad por COVID-19 en mujeres a partir de los 55 años. Estas evidencias muestran cómo la diferencia relacionada con el género puede explicarse solo parcialmente por causas genéticas y sugieren un papel protector de las hormonas sexuales femeninas.
Los esteroides sexuales juegan un papel importante en la modulación de los procesos inflamatorios. El estradiol y la progesterona son anti-inflamatorios, promueven la inmunotolerancia, remodelan la competencia de las células inmunitarias y estimulan la producción de anticuerpos [5]. Después de la menopausia, la disminución de las hormonas sexuales reduce el número de células B y T, al tiempo que aumenta la producción de citoquinas pro-inflamatorias [5]. El estradiol actúa como un factor de resistencia específico del SARS-CoV-2: las concentraciones altas de estradiol disminuyen la enzima convertidora de angiotensina 2 pulmonar (ACE2), utilizada por el SARS-CoV-2 para acceder al epitelio respiratorio [4,5]. Además, se ha demostrado que la concentración elevada de estrógeno y/o la activación del receptor de estrógeno alfa (ERα) mejoran la síntesis de interferón (IFN) tipo I y III, lo que conduce a una disminución del titulaje viral [3]. Li y colaboradors [6] determinaron en su análisis sistemático que los estrógenos, al interactuar con los receptores de estrógenos 1/2, pueden inhibir específicamente la inflamación causada por el SARS-CoV-2 y la señalización de la respuesta inmunitaria en las células del huésped [6].
Las diferencias en la respuesta inmune, inducidas por niveles altos de hormonas sexuales, pueden explicar la mayor vulnerabilidad al COVID-19 del hombre y de la mujer postmenopáusica. Por lo tanto, es racional considerar las hormonas esteroides sexuales como una posible opción de tratamiento para aliviar el curso de la infección por SARS-Cov-2. Inesperadamente, el presente estudio mostró un aumento en la positividad de SARS-Cov-2 y la frecuencia de síntomas en mujeres menopáusicas que usaban TRH en comparación con el grupo de control: aunque el estudio también mostró una reducción no significativa en la necesidad de asistencia respiratoria en esta población [1]. En cualquier caso, los autores invitan a tener cautela en la interpretación de estos datos debido a la presencia de un sesgo potencial en cuanto a la falta de diferencias entre la TRH y el potencial sesgo de selección de la población.
Basados en las múltiples fuentes de evidencia que muestran cómo las hormonas sexuales pueden tener un papel protector contra el SARS-Cov-2, actualmente hay dos ensayos clínicos en curso que tienen como objetivo investigar si la adición de terapias con estrógenos y progestágenos puede ser segura y efectiva para reducir la gravedad de los síntomas de COVID-19 [7].
Francesca Massimello, MD
Paolo Mannella, MD, PhD
Departamento de Medicina Clínica Experimental, Universidad de Pisa, Pisa, Italia
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