Resumen
Debido a los resultados del estudio WHI de 2002, muchas mujeres decidieron seguir el consejo de sus médicos y cambiar el uso de hormonas sintéticas por la terapia de hormonas bioidénticas (THB). Esto provocó un aumento de la prescripción de estos compuestos en la última década hasta situarse en torno a los 33 millones de prescripciones anuales y con una tendencia progresiva al alza. Esto llevó a la FDA a solicitar a la NASEM (Academia Nacional de Ciencias, Ingeniería y Medicina) que evaluara la evidencia disponible sobre THB, concluyendo que faltaba una investigación de alta calidad que estableciera la seguridad y eficacia de la THB, y que había necesidad de estudios con un mayor nivel de evidencia, así como una revisión sistemática y un meta-análisis. Teniendo esto en cuenta, Liu y colaboradores [1], llevaron a cabo una revisión sistemática y meta-análisis basados en protocolos registrados en PROSPERO y realizados de acuerdo con el Manual Cochrane para Revisiones Sistemáticas de Intervenciones y la lista de verificación de 27 ítems del PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Review and Meta-Analysis Statement) [2,3], con el fin de evaluar la evidencia existente relacionada con la seguridad y eficacia de la THB que se prescriben a mujeres peri- y postmenopáusicas. Los autores buscaron en todos los sistemas y eligieron para el análisis estudios controlados aleatorios (ECA) que compararon los resultados en mujeres perimenopáusicas y postmenopáusicas que usaban THB contra placebo o productos hormonales aprobados por la FDA. Analizaron el sesgo, de acuerdo con la herramienta Cochrane de riesgo de sesgo y tomaron los resultados primarios de seguridad (cambios en el perfil de lípidos y el metabolismo de la glucosa) y eficacia (cambios en los síntomas de atrofia vaginal). Los resultados secundarios incluyeron cambios en el endometrio, riesgo de eventos adversos, síntomas vasomotores, cambios en los niveles hormonales y cambios en la densidad mineral ósea. Se seleccionaron un total de 29 ECA de un total de 40 artículos, donde se analizaron 1,808 mujeres peri- y postmenopáusicas, evaluando dos factores de riesgo de enfermedad cardiovascular, el perfil lipídico y el metabolismo de la glucosa en mujeres usuarias de THB. También se evaluaron el grosor del endometrio, los eventos adversos y los cambios en los niveles de hormonas séricas. Los resultados mostraron que el andrógeno compuesto no estaba relacionado con cambios en el perfil de lípidos o el metabolismo. No hubo cambios en el grosor del endometrio ni eventos adversos graves. Como se esperaba, hubo más efectos secundarios androgénicos con el uso de dehidroepinandrosterona compuesta (DHEA) en comparación con el placebo. En estos estudios no se evaluaron otras medidas de seguridad, incluidos los eventos cardiovasculares clínicos, la biopsia endometrial y el riesgo de cáncer de mama. Se descubrió que la THB en forma de andrógeno vaginal compuesto mejora significativamente los síntomas de atrofia vaginal. Este hallazgo fue respaldado por la asociación entre el andrógeno vaginal compuesto y mejores puntajes de función sexual femenina. También se evaluaron los cambios de los niveles de hormonas séricas. A pesar de las variaciones en la absorción de diferentes tipos de hormonas compuestas, rutas y concentraciones, las tendencias fueron consistentes con los datos publicados de productos aprobados por la FDA. Los autores concluyen que, reconociendo las limitaciones de la evidencia disponible, en parte por tratarse de estudios a corto plazo que en su mayoría no superaron el año, se encontró que la THB es beneficiosa respecto a los andrógenos vaginales, sin alterar el perfil lipídico, el metabolismo de la glucosa, espesor endometrial, o la presentación de eventos adversos graves. Hubo una tendencia consistente con respecto a los cambios en los niveles de hormonas séricas, sin embargo, no hubo suficientes ensayos clínicos para evaluar los efectos de estas formulaciones sobre los sofocos y no se pudieron determinar beneficios sobre la densidad mineral ósea. Los autores sugieren y alientan más estudios a largo plazo para concluir sobre los eventos cardiovasculares clínicos, el riesgo de cáncer de mama, el cáncer de endometrio y la prevención de la pérdida ósea.
Comentario
A medida que las mujeres envejecen, los cambios en la producción de hormonas tienen un impacto negativo en los síntomas y la calidad de vida. Muchas mujeres recurren a opciones de tratamiento de reemplazo hormonal para mejorar los síntomas y la calidad de vida. La selección del tipo de tratamiento no es solo elección del profesional, sino también de la mujer. En este sentido, muchas de ellas consideran que la THB es segura y efectiva, y la eligen [4,5]. Con la THB, las hormonas que se administran están hechas a mano, modificadas biológicamente para que sean químicamente idénticas, a nivel molecular, a las hormonas creadas por el cuerpo humano. Ya sea estrógeno, progesterona, DHEA, testosterona u hormonas suprarrenales, estas hormonas recreadas químicamente idénticas imitan las hormonas que las mujeres producirían naturalmente.
La presente investigación que se comenta tomó el informe NASEM y aplicó el objetivo y la estrategia de búsqueda como la elegida por NASEM, lo amplió e incorporó algunos análisis que originalmente no se habían tomado, como datos sobre enfermedad cardiovascular, perfil lipídico y metabolismo de la glucosa. Se trata de una revisión en forma de una exhaustivo meta-análisis, que incluyó más de 3,000 artículos de texto completo relacionados con el objetivo propuesto, manejando análisis de datos que no se habían realizado previamente. Solo se analizaron ECA, lo que permite suponer la alta calidad y confiabilidad de la evidencia. Los riesgos de sesgo fueron bajos a moderados y al comparar estudios con un alto riesgo potencial de sesgo, los resultados mostraron que no afectó la tendencia general de los resultados.
Para la adecuada indicación de la terapia hormonal menopáusica (THM) la posición general es clara de que cada mujer debe ser evaluada en el contexto de su presentación única de preocupaciones y hallazgos físicos [6]. Los autores del meta-análisis actual [1], además de otros [7], coinciden en que la advertencia de recuadro negro que la FDA colocó para todos los regímenes de THM en 2002 se ha mantenido esencialmente sin cambios, incluso con la aparición de datos en muchas publicaciones. indicando lo contrario. Esa decisión, junto con la atención sostenida y sin precedentes a los resultados iniciales de la WHI en la prensa popular, provocó un éxodo dramático no solo del uso de la THM, sino también de la formación clínica [7]. ¿Hay menos riesgo con el uso de THB que con hormonas sintéticas? Hasta el momento no hay pruebas científicas de que las hormonas bioidénticas sean más seguras que las sintéticas. Tener demasiado estrógeno en la sangre, ya sea sintético o natural, puede aumentar potencialmente el riesgo de cáncer de mama y de útero en las mujeres. La posible ventaja de las hormonas bioidénticas frente a las sintéticas, según distintas organizaciones, es que se pueden medir los niveles hormonales en sangre, antes de iniciar la terapia, para evaluar si están bajos y evaluar mejoras con la terapia. Afirman que esto es importante porque individualiza la terapia para cada mujer y evita el enfoque de “talla única” utilizado por las hormonas sintéticas [8].
Se ha demostrado que los niveles de hormonas séricas no necesariamente predicen la eficacia o seguridad de una formulación. En este sentido, NAMS y NASEM expresan la necesidad de más información para demostrar que se está absorbiendo la THB. La FDA también recomienda un estudio farmacocinético al respecto. Una encuesta en la Reunión Anual de la NAMS del 2021 que involucró a más de 400 profesionales de THB de EEUU mostró que casi todos los médicos evalúan regularmente los niveles hormonales en su práctica. Por lo tanto, es necesario examinar la absorción de la THB, tal como lo propone la FDA.
Como resultado, en esta revisión sistemática y meta-análisis de ECA, se encontró que la THB en forma de andrógenos vaginales fue beneficiosa sobre los síntomas de atrofia vaginal sin mostrar problemas de seguridad importantes para el perfil de lípidos, el metabolismo de la glucosa, el grosor del endometrio vaginal o eventos adversos graves. Se observaron tendencias consistentes en los cambios de los niveles de hormonas séricas en los estudios incluidos. No hay suficientes ensayos clínicos publicados para evaluar los efectos de la THB sobre los sofocos, y no se han encontrado beneficios sobre la densidad mineral ósea en los estudios a corto plazo revisados. Se necesitan más estudios a largo plazo para sacar conclusiones sobre los eventos cardiovasculares clínicos, el riesgo de cáncer de mama, el cáncer de endometrio y la prevención de la pérdida ósea [1].
Por lo tanto, más allá de los resultados encontrados en este valioso meta-análisis, ahora se necesitarían más ECA de alta calidad para informar conclusiones sobre otros resultados importantes, como la presión arterial y los factores de coagulación, el riesgo de cáncer de mama, la función cognitiva y la salud mental.
Prof. Alejandra Elizalde-Cremonte, MD, PhD
Profesora Titular, Departamento de la Mujer y el Niño, Facultad de Medicina de la Universidad Nacional del Nordeste (UNNE), Corrientes, Argentina
Presidente de la Asociación Latinoamericana de Endocrinología Ginecológica (ALEG)
Presidente de la Asociación Argentina de Perinatología (ASAPER)
Miembro Asociado de la Sociedad Internacional de Menopausia (IMS)
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