Asociaciones entre la testosterona y la DHEA en sangre y el riesgo de eventos cardiovasculares isquémicos en mujeres mayores sanas: un sub-estudio cohorte prospectivo del ensayo ASPREE

Resumen

Estudios recientes han demostrado que las mujeres de 70 años o más tienen concentraciones de testosterona (T) en sangre similares a las de las mujeres premenopáusicas [1,2], y que las concentraciones de T circulante tienden a aumentar con la edad a partir de la octava década, mientras que las concentraciones del precursor suprarrenal de la T, la dehidroepiandrosterona (DHEA), disminuyen [3,4]. Esto llevó a Islam y sus colaboradores a investigar las asociaciones entre estos esteroides sexuales y las enfermedades cardiovasculares (ECV) en una gran cohorte de mujeres de al menos 70 años [5]. Informaron sobre los primeros acontecimientos cardiovasculares adversos (isquémicos) importantes (ACAI) en 5,535 mujeres, con una edad media de 74 años, a las que se hizo un seguimiento durante una media de 4.4 años. Tras ajustar los factores de riesgo establecidos para los ACAI y la asignación del tratamiento del estudio, Islam y colaboradores [5] informaron que las mujeres con concentraciones de T y/o DHEA en sangre en el cuartil más bajo tenían un riesgo casi dos veces mayor de sufrir un primer ACAI en comparación con las mujeres con niveles más altos de T/DHEA, es decir, el cociente de riesgo (hazaard ratio) para el cuartil más alto frente al cuartil más bajo fue de 0.57 [IC 95%, 0.36 a 0.91, p=0.02] para la T y de 0.61 [IC 95%, 0.38 a 0.97, p=0.04] para la DHEA. No se observaron resultados significativos para la estrona o la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG). La divergencia de las curvas de riesgo acumulativo de ACAI para los cuartiles más bajos de T y DHEA fue estadísticamente significativa respecto a los otros cuartiles más altos al tercer año de seguimiento. Los autores concluyeron que los niveles sanguíneos de andrógenos más altos no son perjudiciales para la salud cardiovascular de las mujeres mayores y que se necesitan más estudios sobre la T y los ACAI en las mujeres mayores.

Comentario

Se ha considerado que tener mayores concentraciones de andrógenos se asocia a un mayor riesgo de enfermedad cardiometabólica en mujeres postmenopáusicas, principalmente por extrapolación de estudios de mujeres con síndrome de ovario poliquístico (SOP). Sin embargo, los datos disponibles para las mujeres postmenopáusicas con un diagnóstico previo de SOP no apoyan estas afirmaciones. Meun y colaboradores [6] no encontraron ninguna asociación entre los niveles elevados de T y los resultados de las ECV o marcador sustituto de la aterosclerosis en mujeres con y sin SOP previo [6]. Más recientemente, un pequeño estudio longitudinal y observacional informó de que a la edad media de 81 años no había diferencias en cuanto a hipertensión (67% frente a 66%), infarto de miocardio (10% frente a 13%), angina de pecho (14% frente a 16%), accidente cerebrovascular (10% frente a 19%) o ataques isquémicos transitorios (AIT) (5% frente a 6%) entre las mujeres con SOP previo y un grupo de referencia [7]. Además, en las mujeres postmenopáusicas la T parece tener efectos favorables sobre la función vascular [8,9]. A pesar de ello, los estudios que informan de las asociaciones entre la T y la ECV en mujeres postmenopáusicas no han sido concluyentes. Una de las principales limitaciones de los estudios anteriores ha sido la medición de la T y otros esteroides sexuales mediante inmunoensayo, que carece de precisión en los niveles observados en las mujeres. Otras limitaciones de estudios anteriores incluyen la medición de los esteroides sexuales muchos años antes de que se produzcan los acontecimientos y el uso de muestras de conveniencia.

El estudio observacional de Islam y colaboradores [5], del que soy coautor, informó sobre los resultados del estudio ASPirin in Reducing Events in the Elderly (ASPREE; Aspirina para reducir eventos en el mayor). Este ensayo clínico reclutó a 9,180 mujeres australianas, de al menos 70 años, sin eventos de ECV previos, entre 2010 y 2014. Las mujeres fueron asignadas aleatoriamente a una dosis baja de aspirina o a un placebo y los criterios de valoración adjudicados de forma independiente se basaron en documentos fuente que incluían notas clínicas, registros de hospitalización y estudios de imagen. Por lo tanto, proporcionó una oportunidad única para explorar las asociaciones entre los esteroides sexuales y los ACAI. Los puntos fuertes del estudio fueron su tamaño, la medición de las hormonas sexuales mediante cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem LC-MS/MS, la exclusión de las mujeres que se sabe que están tomando terapias que influyen en la producción de andrógenos y en los niveles sanguíneos, y la disponibilidad de ACAI adjudicados de forma independiente. Aunque los hallazgos de que tanto la T como la DHEA bajas se asociaron con un mayor riesgo de ACAI en nuestro estudio de mujeres de 70 años o más son sólidos, no proporcionan pruebas de causa y efecto.

Ha habido un resurgimiento del interés en la terapia con T para las mujeres postmenopáusicas más allá de su uso para el bajo deseo sexual.  Sin embargo, los datos disponibles no apoyan el uso de la terapia T postmenopáusica para ninguna otra indicación, incluida la prevención de enfermedades [10]. En consonancia con esto, nuestro estudio no justifica el uso del reemplazo de T o DHEA en mujeres mayores para la prevención de ECV. Más bien, junto con la observación de que las concentraciones de T medidas por LC-MS/MS no difieren entre las mujeres de 70-95 años y las de 18-39 años [1,2], este estudio señala que los andrógenos pueden tener un papel fisiológico importante en las mujeres mayores que necesita una mayor exploración.

Susan R. Davis AO, MBBS, FRACP, PhD, FAHMS
Profesora de Salud de la Mujer e Investigadora Principal Senior del Progama Fellow NHMRC
Directora del Programa de Investigación de la Salud de la Mujer
Escuela de Salud Pública y Medicina Preventiva, Universidad de Monash, Melbourne, Australia

Referencias

1. Davis SR, Bell RJ, Robinson PJ, et al.; ASPREE Investigator Group. Testosterone and Estrone Increase From the Age of 70 Years: Findings From the Sex Hormones in Older Women Study. J Clin Endocrinol Metab. 2019;104(12):6291-6300.
   https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31408149/

2. Skiba MA, Bell RJ, Islam RM, Handelsman DJ, Desai R, Davis SR. Androgens During the Reproductive Years: What Is Normal for Women? J Clin Endocrinol Metab. 2019;104(11):5382-5392.
   https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31390028/

3. Islam RM, Bell RJ, Handelsman DJ, Robinson PJ, Wolfe R, Davis SR; ASPREE Investigator Group. Longitudinal changes over three years in sex steroid hormone levels in women aged 70 years and over. Clin Endocrinol (Oxf). 2021;94(3):443-448.
   https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33351205/

4. Cappola AR, Ratcliffe SJ, Bhasin S, et al. Determinants of serum total and free testosterone levels in women over the age of 65 years. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(2):509-16.
   https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17090636/

5. Islam RM, Bell RJ, Handelsman DJ, et al. Associations between blood sex steroid concentrations and risk of major adverse cardiovascular events in healthy older women in Australia: a prospective cohort substudy of the ASPREE trial. Lancet Healthy Longev. 2022;3(2):e109-e118.
   https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35252940/

6. Meun C, Franco OH, Dhana K, et al. High Androgens in Postmenopausal Women and the Risk for Atherosclerosis and Cardiovascular Disease: The Rotterdam Study. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(4):1622-1630.
   https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29408955/

7. Forslund M, Schmidt J, Brännström M, Landin-Wilhelmsen K, Dahlgren E. Morbidity and mortality in PCOS: A prospective follow-up up to a mean age above 80 years. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2022;271:195-203.
   https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35220175/

8. Montalcini T, Gorgone G, Gazzaruso C, Sesti G, Perticone F, Pujia A. Endogenous testosterone and endothelial function in postmenopausal women. Coron Artery Dis. 2007;18(1):9-13.
   https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17172924/

9. Davison S, Thipphawong J, Blanchard J, et al. Pharmacokinetics and acute safety of inhaled testosterone in postmenopausal women. J Clin Pharmacol. 2005;45(2):177-84.
   https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15647410/

10. Davis SR, Baber R, Panay N, et al. Global Consensus Position Statement on the Use of Testosterone Therapy for Women. 2019;22(5):429-434.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31474158/

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