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Date of release: 08 April, 2013 (Abril 8, 2013)

Lupus erythematosus, rheumatoid arthritis and menopause

Understanding the impact of menopause and age-related androgen decline on the onset and course of autoimmune diseases, as well as the potential for hormonal interventions, is critically important [1]. In women, the course of systemic lupus erythematosis (SLE) and rheumatoid arthritis (RA) with onset after the age of menopause differs from that with onset before menopause. Early age at menopause is associated with increased disease risk and, after menopause, disease course changes in SLE and RA. This article summarizes what is known about the relationship between reproductive aging and autoimmune diseases in men and women, and highlights areas for further investigation.

El lupus eritematoso, artritis reumatoide y menopausia

Es muy importante comprender el impacto de la menopausia y el declinar androgénico relacionado a la edad con el inicio y el curso de las enfermedades autoinmunes, así como el potencial de las intervenciones hormonales [1]. En las mujeres, el curso del lupus eritematoso sistémico (LES) y la artritis reumatoide (AR) con inicio luego de establecida la menopausia difiere de aquella con el inicio antes de la menopausia. La edad temprana de la menopausia se asocia con mayor riesgo de enfermedad y, después de la menopausia, el curso de la enfermedad cambia en el LES y la AR. Este artículo resume lo que se sabe sobre la relación entre el envejecimiento reproductivo y las enfermedades autoinmunes en los hombres y mujeres, y destaca las áreas para una mayor investigación.

Comment

This comprehensive review addresses men and women, and refers to the interactions of sex hormones with disease course and outcome [1]. I will focus only on the relevant data in menopausal women (section 3 of the article). Declining levels of estrogen and DHEA sulfate may be associated with increased production of proinflammatory cytokines (IL1, IL6, TNF-α), and increased physiologic response to these cytokines, decreased secretion of anti-inflammatory cytokines (INF-γ), decreased lymphocyte levels (CD4+ T cells, B cells), and decreased cytotoxic activity of natural killer cells. The author brings data on three diseases which are known to be preponderant in women – SLE, RA, and multiple sclerosis. 
 
In the Nurses’ Health Study, an early age at menopause, especially surgical, was associated with an increased risk of developing SLE [2]. Several longitudinal studies, such as LUMINA [3], have noted decreased frequency of flares after menopause, modestly decreased SLE Disease Activity Index, but greater damage accrual in affected organs from individual flares in the postmenopausal period. An increased risk of developing SLE has been associated with postmenopausal hormone use for 2 or more years in the Nurses’ Health Study [2], and several publications have pointed at a more severe course in hormone users, mainly in those who took combined estrogen–progestin therapy [4]. However, the LUMINA study did not demonstrate an increased risk for vascular arterial or venous thrombotic events in hormone users, but the cohort was relatively small [5]. Thromboembolism is important in this context since a fraction of SLE patients have anti-phospholipid antibodies and a tendency for blood clots. Another relatively small study from Mexico, where women were randomized to hormone therapy or placebo, concluded that, over 24 months of follow-up, disease activity remained mild and stable and no clinically significant difference was seen between treatment groups [6]. Three patients in the active therapy group developed thromboses, one venous and two arterial, but one of the latter had a history of thrombosis. One patient in the placebo group developed arterial thrombosis; thus nothing much could be deducted from these results.
 
The data in regard to RA are probably more complex. A large database, presented by Pikwer and colleagues, showed that a later age at menopause was associated with a decreased risk of RA (relative risk 0.64; menopause age > 51 years vs. < 45 years) [7]. This was true both for sero-negative, and perhaps sero-positive RA. But, on the other hand, early menopause was associated with a milder form of RA [8]. These findings suggest that exposure to estrogen may be protective against the onset of disease, yet earlier age at menopause may be associated with a greater proportion of patients presenting with a milder disease course. While an older randomized, placebo-controlled study suggested a potential beneficial effect of hormone therapy (measured as disease activity and pain score) in compliant women [9], the Women’s Health Initiative demonstrated a non-significant reduction in the risk of developing RA (hazard ratio 0.74), a non-significant improvement in joint pain scores (odds ratio 4.1) without any change in swelling [10]. The bone-protecting effect of hormones in RA is certainly another beneficial aspect that should be considered.
 
Lupus erythematosis and rheumatoid arthritis are typically much more prevalent in women than in men. Understanding the complex interplay between reproductive senescence and the course of autoimmune diseases is of great importance. The effects of hormone therapy on the onset and course of lupus erythematosis or rheumatoid arthritis, if any, seem modest.

Comentario

Esta revisión integral abarca hombres y mujeres, y se refiere a las interacciones de las hormonas sexuales con curso de la enfermedad y resultante [1]. Me centraré únicamente en los datos pertinentes a mujeres menopáusicas (sección 3 del artículo). La disminución de los niveles de estrógeno y de sulfato de DHEA puede estar asociada con un aumento en la producción de citoquinas pro-inflamatorias (IL-1, IL-6, TNF-α), y aumento de la respuesta fisiológica a estas citoquinas, disminución de la secreción de citocinas anti-inflamatorias (INF-γ), disminución de los niveles de linfocitos (células T y CD4 +) y disminución de la actividad citotóxica de las células asesinas naturales. El autor aporta datos en tres enfermedades que se sabe que son preponderantes en las mujeres – LES, AR y la esclerosis múltiple. En el Estudio de la Salud de las Enfermeras, una edad temprana de la menopausia, especialmente quirúrgica, se asoció con un mayor riesgo de desarrollar LES [2]. Varios estudios longitudinales, tales como el LUMINA [3], han observado disminución de la frecuencia de actividad lúpica después de la menopausia, modesta disminución del Índice de Actividad de la Enfermedad LES, pero mayor daño en los órganos afectados por actividad lúpica individual en el periodo postmenopáusico. En el Estudio de la Salud de las Enfermeras, el uso de hormonas postmenopáusicas 2 o más años se asoció a un aumento del riesgo de desarrollar LES [2], y varias publicaciones han apuntado a un curso más grave en usuarias de hormonas, sobre todo en aquellas que tomaron terapia combinada de estrógenos–progestina [4]. Sin embargo, el estudio LUMINA no demostró un aumento del riesgo de eventos vasculares arteriales o trombóticos venosos en usuarias de hormonas, pero la cohorte fue relativamente pequeña [5]. El tromboembolismo es importante en este contexto, ya que una fracción de los pacientes con LES tienen anticuerpos antifosfolípidos y la tendencia a formar coágulos de sangre. Otro estudio relativamente pequeño de México, donde las mujeres se asignaron al azar a la terapia hormonal o un placebo, llegó a la conclusión de que, a lo largo de 24 meses de seguimiento, la actividad de la enfermedad se mantuvo leve y estable y no se observó ninguna diferencia clínicamente significativa entre los grupos de tratamiento [6]. Tres pacientes en el grupo de tratamiento activo desarrollaron trombosis, una venosa y dos arteriales, pero uno de las anteriores tenía antecedente de trombosis. Una paciente del grupo placebo desarrolló trombosis arterial; por tanto, no hay más que deducirse de estos resultados. Los datos en lo que se refiere a la AR probablemente son más complejos. Una gran base de datos, presentada por Pikwer y colegas, demostró que una edad más tardía de inicio de la menopausia se asociaba a un menor riesgo de AR (riesgo relativo: 0.64; menopausia edad > 51 años vs. < 45 años) [7]. Esto era cierto tanto para las AR sero-negativas, y tal vez seropositivas. Pero, por otro lado, la menopausia precoz se asoció con una forma más leve de AR [8]. Estos hallazgos sugieren que la exposición a los estrógenos puede ser protectora contra la aparición de la enfermedad, sin embargo, el inicio temprano de la menopausia puede asociarse a una mayor proporción de pacientes que presenten un curso más leve de la enfermedad. Mientras un estudio más antiguo aleatorizado, controlado con placebo sugiere un posible efecto beneficioso de la terapia hormonal (medida como actividad de la enfermedad y escala de dolor) en mujeres cumplidoras [9], la Iniciativa de Salud de la Mujer mostró una reducción no significativa en el riesgo de desarrollar AR (razón de riesgo 0.74), una mejora no significativa en las puntuaciones de dolor en las articulaciones (odds ratio 4.1) sin ningún cambio en la inflamación [10]. El efecto protector de las hormonas sobre los huesos en la AR es sin duda, otro aspecto beneficioso que debe ser considerado. El lupus eritematoso sistémico y la artritis reumatoide son mucho más frecuentes en mujeres que en hombres. La comprensión de la compleja interacción entre la senescencia reproductiva y el curso de las enfermedades autoinmunes es de gran importancia. Los efectos de la terapia hormonal en el inicio y curso del LES o la AR, si acaso alguno, parecen modestos.

Amos Pines


Sackler School of Medicine, Tel-Aviv University, Tel-Aviv, Israel



    References

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  3. Fernandez M, Calvo-Alen J, Alarcon GS, et al. Systemic lupus erythematosus in a multiethnic US cohort (LUMINA): XXI. Disease activity, damage accrual, and vascular events in pre- and postmenopausal women. Arthritis Rheum 2005;52:165564.


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  4. Buyon JP, Petri MA, Kim MY, et al. The effect of combined estrogen and progesterone hormone replacement therapy on disease activity in systemic lupus erythematosus: a randomized trial. Ann Intern Med 2005;142:95362.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15968009

  5. Fernández M, Calvo-Alén J, Bertoli AM, et al. Systemic lupus erythematosus in a multiethnic US cohort (LUMINA L II): relationship between vascular events and the use of hormone replacement therapy in postmenopausal women. J Clin Rheumatol 2007;13:261-5.


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  6. Sánchez-Guerrero J, González-Pérez M, Durand-Carbajal M, et al. Menopause hormonal therapy in women with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2007;56:3070-9.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17763408

  7. Pikwer M, Bergström U, Nilsson JÅ, Jacobsson L, Turesson C. Early menopause is an independent predictor of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2012;71:378-81.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21972241

  8. Pikwer M, Nilsson JA, Bergström U, Jacobsson LT, Turesson C. Early menopause and severity of rheumatoid arthritis in women older than 45 years. Arthritis Res Ther 2012;14:R190.


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  9. Hall GM, Daniels M, Huskisson EC, Spector TD. A randomised controlled trial of the effect of hormone replacement therapy on disease activity in postmenopausal rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 1994;53:112-16.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8129455

  10. Walitt B, Pettinger M, Weinstein A, et al. Effects of postmenopausal hormone therapy on rheumatoid arthritis: the Womens Health Initiative randomized controlled trials. Arthritis Rheum 2008;59:302-10.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18311749


El siguiente comentario es una traduccin de una contribucin original en Ingls enviada a los miembros el Noviembre 26, 2012. La traduccin ha sido gentilmente efectuada por el

Dr Peter Chedraui

Una caída sostenida en el uso de hormonas después de la menopausia

Un artículo recientemente publicado por Sprague y colegas [1] es la segunda publicación después del reporte de Steinkellner y colegas [2] que en los últimos 6 meses muestra una fuerte y sostenida caída del uso de hormonas en los EE.UU, después de la publicación en el 2002 de los datos preliminares de la iniciativa de la Salud de la Mujer (WHI). La nueva colección de datos prospectivos [1] se basa en un método complejo de muestreo por conglomerados para crear una muestra poblacional de la cual se puedan producir estimaciones representativas del uso de hormonas a nivel nacional. En el artículo se describe una disminución de la prevalencia general del uso oral de hormonas postmenopáusicas de 22.4% (intervalo de confianza (IC) 95%: 19.0–25.8) en el período 1999–2000 a una prevalencia global del 11.9% (IC 95%: 9.6–14.2) en 2003–2004. Desde entonces, el uso de hormonas ha seguido disminuyendo durante 2009–2010 en todos los grupos demográficos de pacientes, con una prevalencia global actual de 4.7% (IC 95%: 3.3–6.1) en 2010. La disminución del uso de hormonas después del 2002 se observó en todos los grupos etarios. Antes del 2002, el uso actual de hormonas postmenopáusicas era mayor entre mujeres blancas no hispanas y aquellas que asistieron a la universidad, y que tenían un mayor cociente ingreso/pobreza. Después del 2002, la disminución del uso de hormonas fue más marcada en mujeres blancas no hispanas, retrasándose el descenso del consumo en negras no hispanas y mujeres hispanas. Las mujeres blancas no hispanas siguieron teniendo una mayor prevalencia de uso de hormonas, aunque la magnitud absoluta de diferencia del uso se ha reducido drásticamente en comparación con las mujeres de otros grupos étnicos. En conclusión, en la actualidad, el porcentaje de mujeres Estadounidenses de 40 o más años que actualmente reportan estar usando hormonas postmenopáusicas se ha reducido a menos del 5%. En 1999–2002, una de cada cinco mujeres mayores de 40 años de edad era actual usuaria de hormonas postmenopáusicas orales, mientras que, por el período 2009–2010, la prevalencia fue de menos de 1 de cada 20.

Comentario

Sprague y colegas [1] muestran un descenso aún continúo del uso general de hormonas en mujeres stadounidenses de 40 o más años, de un 22.4% antes de 2002, a 4.7% 10 años después de la primera publicación de los datos preliminares del WHI. La velocidad y el grado de esta disminución dependieron de la clase social y la etnia. El mayor descenso se produjo en mujeres blancas no hispanas que se caracterizan por tener una mejor educación y mayores ingresos. Los autores especulan que este fenómeno podría deberse a un mayor uso preventivo de hormonas en mujeres blancas más educadas antes de 2002, seguido de un descenso mayor del uso de hormonas después de la publicación de los primeros datos del WHI, que hablan fuertemente en contra de este uso preventivo de hormonas. Sin embargo, la siguiente tabla, una estimación cruda de la disminución del uso de hormonas basada en cambios relativos de las ventas globales de preparados hormonales sistémicos en diferentes países, muestra que la disminución dramática del uso de hormonas encontrada por Sprague et al [1] para EE.UU, no es compartida por todos los países. En esta comparación, el año 2001 se establece arbitrariamente como 100%: [tabletranslation]2001200420102011EEUU [1]100%53%21%no dataEEUU + Canadá (ventas)100%43%39%38%Europa (ventas)100%57%37%35%Suiza (ventas)100%69%47%51%China (ventas)100%54%157%190%[/tabletranslation] A mi parecer, los autores olvidan discutir el alto impacto de los medios de comunicación, sobre todo entre 2002 y 2007, promoviendo el temor al cáncer de mama y mortalidad cardiovascular, aunque totalmente injustificado [3,4]. Las campañas en los medios llegan preferentemente a las mujeres de mayor nivel educativo de buenas condiciones sociales, probablemente explicando la fuerte e importante caída encontrada en este grupo. Esta campaña negativa de los medios fue mucho mayor en los EE.UU, que en la mayoría de los países europeos (excepto en el Reino Unido y Alemania), y en particular más fuerte que en Suiza. Especularía que la menor disminución del uso de hormonas en Suiza y la recuperación que ha comenzado a tener actualmente se debe a un clima local diferente de los medios de comunicación. Por otro lado, China, un mercado muy diferente y en rápido crecimiento, no había experimentado la fuerte campaña pro-hormona de los países occidentales en la década de 1990, y por lo tanto no había razón para reaccionar de forma exagerada después de 2002. Desafortunadamente, este estudio se centra solo en el uso oral de hormonas y deja de lado el posible cambio de los médicos y los usuarios a vías de administración no orales, como se ha observado en Europa desde el 2002. En el sur de Europa, el porcentaje de uso de hormonas no oral llega hoy hasta el 70% del mercado global de hormonas. En Suiza, en la frontera entre Europa Sur Latina y Europa Norte no Latina, el uso no oral es del 35%. Este cambio Europeo a parches y geles puede ser debido en parte a razones culturales; aunque dos grandes estudios franceses, ESTHER [5] y E3N [6], tuvieron un impacto importante en la selección de la forma de administración de estradiol y del tipo del progestágeno. Ambos estudios señalaron la importancia de estos dos parámetros en cuanto a riesgos y efectos secundarios del uso de hormonas, particularmente de los más temidos, como las enfermedades cardiovasculares, apoplejía, trombosis venosa profunda y el cáncer de mama. Por último, no es sorprendente que, en paralelo con la caída en el mercado general, el mercado para estrógenos de uso local está aumentando significativamente. La conclusión que puede extraerse de estos diferentes comportamientos de los mercados de hormonas en diferentes países es que el impacto de los medios de comunicación podría haber sido subestimado por nuestras Sociedades Científicas después de 2002. Nuestras sociedades tienen que trabajar en el futuro en forma proactiva y aún más de cerca con los medios de comunicación que en la actualidad, y deben renovar sus esfuerzos para informar y educar a las mujeres postmenopáusicas, adaptándose a las condiciones locales.

Martin Birkhäuser

University of Berne, Basel, Switzerland

References

  1. Sprague BL, Trentham-Dietz A, Cronin KA. A sustained decline in postmenopausal hormone use. Results from the National Health and Nutrition Examination Survey, 19992010. Obstet Gynecol 2012;120:595603.
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