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InFocus

Date of release: 15 October, 2012 (Octubre 15, 2012)

The safety of postmenopausal testosterone therapy


Testosterone therapy has been used in postmenopausal women for many years. However, it remains a contentious issue and few products are designed specifically for use in women. There are many potential benefits of testosterone replacement. Improvements in sexual function, mood, cognition, bone density and quality of life have all been demonstrated and testosterone has even been shown to improve outcomes in women with congestive cardiac failure [1-3]. Despite these potential benefits, many regulatory authorities remain unconvinced by the currently available safety data, particularly concerning the breast and cardiovascular systems. A recently published review [4] looks at the most recent data on postmenopausal testosterone therapy, focusing particularly on the effects of testosterone on breast, endometrium and cardiovascular health.


 


There are many inherent difficulties with studying the effects of testosterone in women and subsequently many of the available data have methodological flaws. For instance, concerns exist about the limitations of the different testosterone assays. There is also doubt whether systemic testosterone levels represent the true effect in the breast and cardiovascular system due to local tissue intracrinology. Variations in menopausal status, use of concomitant hormone therapy and the testosterone fraction used for analysis can limit comparisons between studies. Furthermore, many studies fail to adjust for estradiol, sex hormone binding globulin or body mass index, all of which can have a profound effect on risk factors.


 


It is difficult to give a definitive overview on the long-term safety of postmenopausal testosterone therapy because of the limitations discussed thus far and the absence of gold standard data [4]. Older studies using oral testosterone have shown an adverse effect on lipid metabolism, body composition and surrogate markers for cardiovascular disease. There has been a recent move to the use of transdermal preparations with a very different metabolic profile. Transdermal testosterone does not appear to affect cardiovascular risk factors such as body mass, blood pressure or lipid metabolism and low-dose subcutaneous therapy appears to have a beneficial effect on endothelial function [5]. However, robust data on cardiovascular risks are lacking; there are no sufficiently powered long-term, randomized, controlled trials (RCTs) investigating cardiac events with physiological transdermal replacement.  


 


Similarly with breast cancer, there are no RCTs with exogenous testosterone investigating the risk of breast cancer as a primary outcome, so definitive conclusions cannot be drawn. Observational studies investigating the risk of breast cancer have shown conflicting results; although the majority have shown no increase in risk, two older trials investigating the effects of oral testosterone did show a small risk. Randomized, controlled trial data have shown no effect from transdermal testosterone on surrogate risk markers such as breast cell proliferation and mammographic density.

La seguridad de la terapia con testosterona en la postmenopausia

Por muchos años se ha usado la terapia con testosterona en mujeres posmenopáusicas. Sin embargo, sigue siendo un tema polémico y pocos productos están diseñados específicamente para su uso en mujeres. Hay muchos beneficios potenciales del reemplazo con testosterona. Mejorías en la función sexual, el estado de ánimo, la cognición, la densidad ósea y la calidad de vida han sido todas demostradas y la testosterona incluso ha mostrado mejorar la resultante en mujeres con insuficiencia cardiaca congestiva [1-3]. A pesar de estos beneficios potenciales, muchas autoridades de regulación siguen sin estar convencidos de los datos de seguridad disponibles en la actualidad, en especial al respecto de mama y sistema cardiovascular. Una revisión publicada recientemente [4] analiza datos actualizados sobre la terapia de testosterona después de la menopausia, con especial atención en los efectos de la testosterona sobre mama, endometrio y la salud cardiovascular. Hay muchas dificultades inherentes para estudiar los efectos de la testosterona en las mujeres y, por lo tanto, muchos de los datos disponibles tienen deficiencias metodológicas. Por ejemplo, existe preocupación acerca de las limitaciones de las diversas pruebas bioquímicas de medición de la testosterona. También hay dudas de si es que los niveles sistémicos de testosterona representan el verdadero efecto en la mama y el sistema cardiovascular debido a intracrinología del tejido local. Las variaciones del status menopáusico, uso concomitante de terapia hormonal y la fracción de testosterona usada para el análisis pueden limitar las comparaciones entre los estudios. Además, muchos estudios fallan en no ajustar para estradiol, globulina fijadora de hormonas sexuales o índice de masa corporal, todos los cuales pueden tener un profundo efecto sobre factores de riesgo. Es difícil dar una visión definitiva sobre la seguridad a largo plazo de la terapia de testosterona después de la menopausia debido a las limitaciones mencionadas hasta ahora, y la ausencia de datos estándar de oro [4]. Estudios más viejos usando testosterona oral han demostrado un efecto adverso sobre el metabolismo de lípidos, composición corporal y marcadores sustitutos de enfermedad cardiovascular. Existe una tendencia actual de utilizar preparados transdérmicos con un perfil metabólico muy diferente. La testosterona transdérmica no parece afectar los factores de riesgo cardiovascular, tales como la masa corporal, la presión arterial o el metabolismo de lípidos y terapia subcutánea de baja dosis parece tener un efecto beneficioso sobre la función endotelial [5]. Sin embargo, faltan datos sólidos sobre los riesgos cardiovasculares; no hay ensayos controlados aleatorios (ECAs) a largo lazo con suficiente potencia que investiguen los eventos cardíacos con reemplazo transdérmico fisiológico. De igual manera ocurre con cáncer de mama, no hay ECAs con testosterona exógena que investiguen el riesgo de cáncer de mama como una medida de resultado primario, de tal manera que no se pueden extraer conclusiones definitivas. Los estudios observacionales que investigan el riesgo de cáncer de mama han mostrado resultados contradictorios, aunque la mayoría no han mostrado un aumento del riesgo, dos ensayos más antiguos que investigaban los efectos de la testosterona oral mostraron un pequeño riesgo. Datos de estudios aleatorizados y controlados no han mostrado efecto de la testosterona transdérmica sobre marcadores sustitutos de riesgo tales como la proliferación de las células mamarias y la densidad mamográfica.

Comment

The available data do not show an increased risk of cardiovascular disease or breast cancer with transdermal testosterone preparations and support a move towards physiological replacement [6]. However, it must be acknowledged that, in the absence of large-scale, long-term RCTs, the regulatory authorities will be reluctant to approve androgenic products. There are no approved products for female androgen replacement in the USA, and in Europe the Intrinsa®  testosterone patch was recently withdrawn for commercial reasons. Unfortunately, the large Libigel®  cardiovascular study [7] has been terminated early, due to efficacy and not safety concerns, and may fail to provide eagerly anticipated long-term breast and cardiovascular safety data.
 
Further studies, not only in postmenopausal but also in premenopausal women and in those not using concomitant estrogen therapy, would be welcome. Only the weight of cumulative reassuring data will convince the regulators of the efficacy and safety of testosterone for all these indications, thus encouraging the future licensing of female androgenic products.

Comentario

Los datos disponibles no indican un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular o cáncer de mama con preparados transdérmicos de testosterona y apoyan un movimiento hacia el reemplazo fisiológico [6]. Sin embargo, hay que reconocer que, en ausencia ECAs a gran escala y a largo plazo, las autoridades reguladoras seguirán reacias a aprobar productos androgénicos. No hay productos aprobados para el reemplazo de andrógenos femenino en los EE.UU., y en Europa el parche de testosterona Intrinsa® se retiró recientemente por razones comerciales. Desafortunadamente, el gran estudio cardiovascular LibiGel® [7], ha sido suspendido en forma anticipada, no por cuestiones de seguridad, sino por efectividad. Serán bienvenidos otros estudios, no sólo en mujeres postmenopáusicas, sino también en premenopáusicas y en aquellas que no estén usando concomitante terapia con estrógenos. Sólo el peso de datos acumulados tranquilizadores podrán convencer a los reguladores sobre la eficacia y seguridad de la testosterona en todas estas indicaciones, favoreciendo en el futuro por tanto la concesión de licencias para productos androgénicos femeninos.

Nick Panay


Editor-in-Chief (Europe) Climacteric, Imperial College, London, UK



Marie Gerval


Research Fellow, Imperial College, London, UK



Kate Maclaran


Research Fellow, Imperial College, London, UK



    References

  1. Al-Azzawi F, Bitzer J. Brandenburg U, et al. Therapeutic options for postmenopausal female sexual dysfunction. Climacteric 2010;13:103-20.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19958161

  2. Maclaran K, Panay N. Managing low sexual desire in women. Womens Health (Lond Engl) 2011;7:571-81.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21879825

  3. Panay N, Fenton A. The role of testosterone in women. Climacteric 2009;12:185-7.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19437195

  4. Maclaran K, Panay N. The safety of postmenopausal testosterone therapy. Womens Health (Lond Engl) 2012;8:263-75.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22554174

  5. Nachtigall L, Casson P, Lucas J, Schofield V, Melson C, Simon JA. Safety and tolerability of testosterone patch therapy for up to 4 years in surgically menopausal women receiving oral or transdermal oestrogen. Gynecol Endocrinol 2011;27:39-48.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21142609

  6. Davis SR, Braunstein GD. Efficacy and safety of testosterone in the management of hypoactive sexual desire disorder in postmenopausal women. J Sex Med 2012;9:1134-48.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22304681

  7. White WB, Grady D, Giudice LC, Berry SM, Zborowski J, Snabes MC. A cardiovascular safety study of LibiGel (testosterone gel) in postmenopausal women with elevated cardiovascular risk and hypoactive sexual desire disorder. Am Heart J 2012;163:27-32.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22172433