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Date of release: 25 February, 2013 (Febrero 25, 2013)

Psychological well-being and mental health among users and non-users of hormone therapy

In a recently published paper, two subsets were extracted from two large health studies in a Finnish population to investigate the menopausal transition including the effect of use of hormone therapy (HT) on the psychological well-being and mental health among peri- and postmenopausal women [1]. The cross-sectional nationwide study, HEALTH 2000 (www.terveys2000.fi) started with a home interview with four self-administered interviews including the modified Beck Depression Inventory (BDI) and the General Health Questionnaire-12 (GHQ-12) for the Finnish population. Thereafter, general health was assessed and a new interview, the Composite Diagnostic Interview (CIDI), was administered to measure mental health in the previous 12 months. The second cross-sectional study, the National FINRISK Survey (www.ktl.fi/finriski), has been conducted every 5 years since 1972. For the purpose of this subset study, years 1997, 2002 and 2007 were selected. The survey included a clinical health assessment and a self-administered questionnaire, which contained questions focusing on reproductive and mental health issues (including BDI). The first study was carried out in 1433 peri- or postmenopausal women while the second one studied 5354 women. Together, in these populations, there were 1870 users (mean age 58.6 years) and 4733 non-users (mean age 61.0 years) of HT. A positive association between HT use and some general symptoms, such as feeling tense and nervous, having frightening thoughts, nightmares, feelings of depression and headaches, were observed. Eight other general symptoms were not associated with the use of HT. As to psychiatric diagnosis or its medical treatment in the last year, there was a positive association with HT (odds ratio (OR) 1.44). Likewise, there was a positive association between HT use and low mood (OR 1.22), recent depression (OR 1.44), any psychiatric diagnosis, as measured by CIDI (OR 1.65), major depressive disorder (OR 2.46), and anxiety disorder (OR 2.22) in the last year. Associations were not dependent on the type of HT (estrogen therapy, cyclic, continuous combined, oral, parenteral). The authors conclude that the results show an association between current use of HT and worse psychological well-being and mental health.

Bienestar sicológico y salud mental entre usuarias y no usuarias de terapia hormonal

En un artículo publicado recientemente, dos subgrupos fueron extraídos de dos grandes estudios de salud en una población de Finlandia para investigar la transición a la menopausia incluyendo el efecto del uso de la terapia hormonal (TH) sobre el bienestar psicológico y la salud mental en las mujeres peri y postmenopáusicas [1]. El estudio a nivel nacional de corte transversal, SALUD 2000 (www.terveys2000.fi) comenzó con una entrevista en el hogar con cuatro cuestionarios auto-aplicados incluido el Inventario de Depresión de Beck modificado (BDI) y el Cuestionario General de Salud-12 (GHQ-12) para la población finlandesa. A partir de entonces, el estado de salud general fue evaluado y una nueva entrevista, la Entrevista Diagnóstica Compuesta (CIDI) fue aplicada para medir la salud mental en los 12 meses anteriores. El segundo estudio transversal, la Encuesta Nacional FINRISK (www.ktl.fi/finriski), ha sido llevado a cabo cada 5 años desde 1972. Para el propósito de este sub-grupo de estudio, se seleccionaron los años 1997, 2002 y 2007. La encuesta incluyó una evaluación clínica de la salud y un cuestionario auto-aplicado, que contenía preguntas centradas en temas de salud reproductiva y mental (incluyendo BDI). El primer estudio se llevó a cabo en 1433 mujeres peri o postmenopáusicas, mientras que el segundo estudió 5354 mujeres. En conjunto, en estas poblaciones, hubo 1870 usuarias (edad media 58.6 años) y 4733 no usuarias (edad media 61.0 años) de TH. Se observó una asociación positiva entre el uso de TH y algunos síntomas generales, tales como: tensión y nerviosismo, tener pensamientos aterradores, pesadillas, sentimientos de depresión y cefalea. Otros ocho síntomas generales no estuvieron asociados con el uso de TH. En cuanto al diagnóstico psiquiátrico o su tratamiento médico en el último año, hubo una asociación positiva con el uso de TH (odds ratio (OR) 1.44). Del mismo modo, existió una asociación positiva entre el uso de TH y el bajo estado de ánimo (OR 1.22), depresión reciente (OR 1.44), cualquier diagnóstico psiquiátrico, medida por el CIDI (OR 1.65), depresión mayor (OR 2.46), y trastorno de ansiedad (OR 2.22) en el último año. Estas asociaciones no eran dependientes del tipo de TH (terapia con estrógeno, cíclica, continua combinada, oral, parenteral). Los autores concluyeron que los resultados muestran una asociación entre el uso actual de TH y peor bienestar psicológico y salud mental.

Comment

The transitional period from pre- to perimenopause or from peri- to postmenopause seems to increase the risk of depression and anxiety [2-4]. In a review article, it was concluded that the OR for risk of depression in the transitional period is 1.3–3 [3]. Severe menopausal symptoms may aggravate depression or, vice versa, depression may aggravate the menopausal symptoms [5]. Estrogens are known profoundly to affect brain metabolism [6]. Therefore, it is biologically plausible that HT for menopause might exert influences on depressive symptoms and mood swings as well as actual menopausal symptoms. In fact, many studies indicate that this may be true. In a randomized, controlled trial, an estradiol patch releasing 0.1 mg estradiol daily was given for 12 weeks for depressive disorders. Remission of depression with estradiol was observed in 68% of the treated women compared with 20% in the placebo group [7]. In the WISE study, white women receiving conventional HT had fewer symptoms of depression and lower aggression and cynicism scores than non-users (p < 0.04) [8]. Studd has advocated a dose as high as 0.2 mg/day transdermally [9]. Moreover, in the Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression study, consisting of 171 HT users and 562 non-users, better physical functioning, less melancholia, and less sympathetic arousal (i.e. less anxiety) were reported in HT users. On the other hand, the observed similar overall severity of depression among users and non-users suggests that estrogen is not a treatment for major depression in postmenopausal women, although it also suggests that HT does not worsen depressive symptoms [10]. It seems that HT in normal doses does not efficiently relieve depressive disorders, and higher doses are probably needed. 
 
The study by Toffol and colleagues [1] suggests that HT is associated with depressive conditions among postmenopausal women. They do not suggest any causal relationship. Problems may always exist when a subset of material is extracted for other purposes outside the main endpoints. Although the transition to perimenopause is an independent risk factor for depression, a history of previous depression triples the risk of depressive disorders [3]. In the study by Toffol and colleagues, any history of a previous depression before commencing the HT was not known. Some participants may have been prescribed HT for some pre-existing quality-of-life problems, including mood disorders, mental swings, sadness, depressive disorders, etc. The HT group may also differ from the non-user group in that they had used more medical/specialist level services with enhanced possibilities for diagnosing depressive disorders.

Comentario

El período de transición de la pre- a la perimenopausia o de la peri- a la postmenopausia parece aumentar el riesgo de depresión y ansiedad [2-4]. En un artículo de revisión, se concluyó que el OR para el riesgo de depresión en el período de transición es de 1.3 a 3 [3]. Los síntomas menopáusicos severos pueden agravar la depresión o, viceversa, la depresión puede agravar los síntomas de la menopausia [5]. Se sabe muy bien que los estrógenos afectan el metabolismo cerebral [6]. Por lo tanto, es biológicamente posible que la TH para la menopausia pueda ejercer influencia sobre los síntomas depresivos y los cambios de estado de ánimo, así como los síntomas de la menopausia. De hecho, muchos estudios indican que esto puede ser cierto. En un estudio aleatorizado, controlado, se administró durante 12 semanas un parche de estradiol el cual libera diariamente 0.1 mg del compuesto para tratar los trastornos depresivos. La remisión de la depresión con estradiol se observó en el 68% de las mujeres tratadas en comparación con el 20% en el grupo placebo [7]. En el estudio WISE, las mujeres blancas que recibieron TH convencional tuvieron menos síntomas de depresión, menor agresividad y un puntaje bajo de cinismo que las no usuarias (p < 0.04) [8]. Studd ha abogado por una dosis tan alta como 0.2 mg/día por vía transdérmica [9]. Más aún, en el Estudio de Alternativas de Tratamiento Secuenciado para Aliviar la Depresión, que incluía 171 usuarias de TH y 562 no usuarias, se reportó en las usuarias de TH una mejor función física, menor estado de melancolía, y menor estado de excitación simpática (es decir, menos ansiedad). Por otro lado, la similar severidad global observada de depresión entre las usuarias y las no usuarias sugiere que el estrógeno no es un tratamiento para la depresión mayor en las mujeres postmenopáusicas, a pesar de que se sugiere también que la TH no empeora los síntomas depresivos [10]. Al parecer, la TH en dosis normales no alivia eficazmente los trastornos depresivos, y probablemente se requieren de dosis más altas. El estudio de Toffol y colaboradores [1] sugiere que la TH se asocia con estados depresivos entre mujeres postmenopáusicas. No sugieren una relación causal. Los problemas siempre pueden existir cuando un subgrupo de material se extrae para otros fines fuera de los principales criterios de medición de resultado. Aunque la transición a la perimenopausia es un factor de riesgo independiente para la depresión, un antecedente de depresión triplica el riesgo de trastornos depresivos [3]. En el estudio de Toffol, no se conocía de cualquier antecedente de depresión antes de iniciar la TH. Algunas participantes pudieron haber sido recetadas con TH para algunos problemas de calidad de vida pre-existentes, como trastornos del estado de ánimo, cambios mentales, tristeza, trastornos depresivos, etc. El grupo de TH también puede diferir de las del grupo de no usuarias de TH en que habían utilizado más los servicios de nivel médico/especialista con mayores posibilidades para el diagnóstico de trastornos depresivos.

Risto Erkkola


Professor in Obstetrics and Gynecology, Emeritus, Department of Obstetrics and Gynecology, University Central Hospital, Turku, Finland



    References

  1. Toffol E, Heikinheimo O, Partonen T. Associations between psychological well-being, mental health, and hormone therapy in perimenopausal and postmenopausal women: results of two population-based studies. Menopause 2012 Dec 30. Epub ahead of print


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23277355

  2. Bromberger JT, Kravitz HM, Chang Y, et al. Does risk for anxiety increase during the menopausal transition? Study of Womens Health Across the Nation. Menopause 2013 Jan 28. Epub ahead of print


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23361169

  3. Freeman EW. Associations of depression with the transition to menopause. Menopause 2010;17:823-7.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20531231

  4. Bromberger JT, Kravitz HM. Mood and menopause: findings from the Study of Womens Health Across the Nation (SWAN) over 10 years. Obstet Gynecol Clin North Am 2011;38:609-25.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21961723

  5. Reed SD, Ludman EJ, Newton KM, et al. Depressive symptoms and menopausal burden in the midlife. Maturitas 2009;62:306-10.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19223131

  6. Genazzani AR, Pluchino N, Luisi S, Luisi M. Estrogen, cognition and female ageing. Hum Reprod Update 2007;13:175-87.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17135285

  7. Soares CN, Almeida OP, Joffe H, Cohen LS. Efficacy of estradiol for the treatment of depressive disorders in perimenopausal women: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Arch Gen Psychiatry 2001;58:529-34.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11386980

  8. Olson MB, Bairey Merz CN, Shaw LJ, et al. Hormone replacement, race, and psychological health in women: a report from the NHLBI-Sponsored WISE Study. J Womens Health (Larchmt) 2004;13:325-32.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15130261

  9. Studd JW. A guide to the treatment of depression in women by estrogens. Climacteric 2011;14:637-42.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21878053

  10. Kornstein SG, Young EA, Harvey AT, et al. The influence of menopause status and postmenopausal use of hormone therapy on presentation of major depression in women. Menopause 2010;17:828-39.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20616669


El siguiente comentario es una traducción de una contribución original en Inglés enviada a los miembros el Octubre 22, 2012. La traducción ha sido gentilmente efectuada por el

Dr Peter Chedraui

Uso de estrógeno post-ooforectomía y riesgo de cáncer de mama

Un artículo publicado recientemente por Nichols y colegas [1] proporciona un análisis detallado de datos obtenidos de 10,449 mujeres con cáncer de mama invasivo en comparación con 11,787 controles de la misma edad sin cáncer de mama para determinar si el uso de la terapia de estrógeno después de una ooforectomía bilateral antes de llegar a una menopausia natural tuvo alguna influencia sobre el desarrollo de cáncer de mama. El desarrollo posterior de cáncer de mama en mujeres prescritas para el uso de estrógeno después de una histerectomía abdominal total con salpingo-ooforectomía bilateral se analizó en datos agrupados de los Estudios de Colaboración de Cáncer de Mama basados en la población, siendo de casos/controles y recogidos entre 1992 y 2007. Los casos participantes se compararon con controles apareados por edad obtenidos mediante identificación de números de registro de conducción o de una lista de beneficiarios de Medicare. Un panorama muy confuso emerge de los resultados. 1. Se encontró que en todas las mujeres que tenían sus ovarios removidos antes de la edad de 40 años hubo un menor riesgo de desarrollar cáncer de mama – una reducción del 24% tras el uso de estrógenos y un 30% de reducción cuando no se utilizó la hormona. 2. Cuando los ovarios fueron removidos en mujeres mayores de 45 años, no se encontró reducción en el riesgo de cáncer de mama si se utilizó terapia de estrógenos (pero no aumenta el riesgo). 3. Las mujeres que comenzaron la terapia con estrógenos dentro de los 5 años posteriores a una ooforectomía bilateral tuvieron un riesgo 22% mayor de cáncer de mama, mientras que las que retrasaron el uso de estrógenos 5 o más años tuvieron una reducción del 54% en el riesgo de cáncer de mama. 4. Entre las usuarias actuales de estrógeno, las mujeres que tomaron la hormona durante menos de 10 años tenían un riesgo 32% mayor de cáncer de mama, mientras que los que utilizan estrógenos durante más de 10 años no tuvieron un aumento significativo en el cáncer de mama. 5. Entre las usuarias actuales de la terapia con estrógenos, aquellas que eran más jóvenes cuando iniciaron la terapia tuvieron un riesgo disminuido de cáncer de mama, mientras que hubo un aumento global en el cáncer de mama en mujeres mayores que usaban estrógeno.

Comentario

Se acepta actualmente que el cáncer de mama es el resultado de una acumulación de alrededor de 200 mutaciones genéticas y que estas mutaciones pueden ser heredadas, adquiridas después de daño por irradiación o contacto con agentes carcinógenos, por acción de virus, o por mutaciones accidentales espontáneas durante la división celular [2–5]. Las mutaciones espontáneas celulares mamarias son más frecuentes cuando las células se multiplican rápidamente (como bajo la influencia de los estrógenos). La acumulación de 200 o más mutaciones no ocurre de un día para otro. Se cree que se necesitan muchos años antes de que una célula mamaria normal, se convierta en una célula cancerígena in-situ [2,3]. Una vez que una célula adquiere los cambios genéticos necesarios para producir una célula maligna, se requieren de mutaciones posteriores de las proteínas extracelulares implicadas en inmovilizar y mantener a las células en su posición designada antes de que un cáncer in-situ se convierta en una lesión invasora. Los autores de este estudio muy grande han tratado de explicar los caprichos de sus resultados hipotetizando sobre las posibles causas, pero lo más probable es que los resultados anómalos obtenidos sean el resultado de deficiencias en la metodología del estudio más que tener un significado clínico. Las críticas a la metodología son: 1. El uso de una entrevista telefónica estructurada de media hora para obtener información detallada acerca de la historia clínica, el uso de hormonas, estilo de vida y los factores demográficos. Incluso para mujeres con una intervención médica reciente, es difícil recordar con exactitud la información muy importante sobre el uso de hormonas, quimioterapia o la complejidad de los procedimientos quirúrgicos – y esta necesidad de memoria exacta sería particularmente difícil para las mujeres del grupo control, que pueden haber tenido algún tratamiento o intervención importante 10 o más años antes. Aunque las mujeres en la cohorte de cáncer de mama tienen generalmente una buena memoria para las intervenciones quirúrgicas y hormonales, la misma precisión con respecto a los tratamientos anteriores o cirugías no se puede asegurar para las mujeres en el grupo control. 2. La inadecuada metodología de comparar retrospectivamente una cohorte de mujeres que habían desarrollado cáncer de mama con una cohorte de mujeres que no tienen cáncer de mama (y que fueron reclutadas de listas de licencia de conducir o de Medicare), como casos y controles para determinar si el uso de estrógeno después de ooforectomía, aumenta el riesgo de cáncer de mama. Hay un fuerte vínculo genético entre la enfermedad de mama, enfermedad intestinal y la enfermedad de ovario [3,6], siendo el cáncer una de estas asociaciones obvias. La cohorte de mujeres que requirieron intervención ginecológica por enfermedad de ovario o de útero es más probable que incluya un número de mujeres que tienen mutaciones preexistentes de células de mama. En esta cohorte, la presencia de estrógeno invariablemente acelerará un aumento del riesgo de cáncer de mama. 3. Al examinar las características de los dos grupos, es obvio que las mujeres que desarrollaron cáncer de mama tenía una historia familiar mucho más fuerte de cáncer de mama que el grupo de control (21.4% frente a 14.7%), lo que indica que estas mujeres estaban ya predispuestas genéticamente a la aparición precoz de cáncer de mama. Una posible segunda característica adversa era el hecho de que las mujeres que desarrollaron cáncer de mama tenían más frecuentemente sobrepeso que la cohorte de control. 4. Aunque más del 80% de las mujeres de ambos grupos tenían una historia de tamizaje mamográfico, lo más probable es que la cohorte post-ooforectomía tuvo un monitoreo más intenso, como un seguimiento a recibir terapia hormonal (detectando así más cánceres en estadio precoz), que aquel llevado a cabo en el grupo de control. 5. Los casos se clasificaron como cáncer de mama invasivo, pero no hay datos disponibles en cuanto a la etapa de la enfermedad cuando se detectó por primera vez. Se sabe que aproximadamente el 30% de todas las mujeres tienen marcada atipia y cáncer in-situ antes de su menopausia natural [7,8], y también se sabe que las células anormales en estas lesiones se multiplicarán más rápido en presencia de estrógeno [9,10]. Hubiera sido interesante saber si el aumento en la detección de cáncer de mama, en los primeros 10 años posteriores a la iniciación de la terapia con estrógeno, se debió a un aumento en el diagnóstico de microinvasión o cáncer en etapa temprana debido a la intensificación del seguimiento de las mujeres que recibían estrógenos. Si es así, esto sugeriría que el estrógeno habría incrementado la tasa de multiplicación celular en una lesión pre-existente, pre-invasiva. 6. Los resultados dispares en este estudio sugieren que los autores han 'rastreado' en medio de la masa de datos que han acumulado en un esfuerzo por encontrar algunas asociaciones significativas. Han producido varias posibles hipótesis para explicar sus resultados dispares. 7. El hecho de que la ooforectomía en mujeres jóvenes resulte en un riesgo reducido de cáncer de mama es el principal resultado de importancia en este estudio grande nivel-2. Esto confirma estudios anteriores, que sugieren que el estrógeno promueve el crecimiento de cáncer de mama no reconocido pre-invasivo y microinvasor [7,8], pero, a pesar de su gran tamaño, el estudio falla en proporcionar detalles que pudiesen alterar o influir en el manejo clínico actual de las mujeres después de histerectomía y ooforectomía bilateral. En conclusión, se puede estar de acuerdo con lo expresado en la frase final del artículo que iniciar tratamiento con estrógenos después de la histerectomía abdominal total con ooforectomía bilateral a la edad de 45 o más años puede aumentar el riesgo de promover el crecimiento de un cáncer de mama en fase inicial o microinvasor. Pero, si no ha habido una acumulación previa de un gran número de mutaciones celulares para cáncer de mama, entonces el uso de estrógenos no inducirá un aumento del riesgo [9,10].

Barry Wren

Gynaecological Endocrinologist, Edgecliff Centre, Edgecliff, NSW, Australia

References

  1. Nichols HB, Trentham-Dietz A, Newcomb PA, et al. Postoophorectomy estrogen use and breast cancer risk. Obstet Gynecol 2012;120:27-36.
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  6. The Cancer Genome Atlas Network. Comprehensive molecular portraits of human breast cancer. Nature 2012; 23 September. Epub ahead of print.
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