Search:
Menopause Live - IMS Updates
InFocus

Date of release: 25 June, 2012 (Junio 25, 2012)

Testosterone concentrations in ovarian insufficiency: a review

An important and to date not clearly resolved question in clinical reproductive medicine has been whether premature loss of ovarian function (e.g. primary ovarian insufficiency (POI) below the age of 40 years) and iatrogenic premature loss of ovarian function (as a result of surgery, gonadotoxic chemotherapy or pelvic irradiation) result in a significant decrease in circulating testosterone concentrations and hence might merit testosterone treatment. Many published studies have included small sample sizes and/or non-uniform control groups. Janse and colleagues [1] have undertaken a systematic review and meta-analysis of the literature and conclude that testosterone levels are lower, though the magnitude of the difference is relatively small. They reviewed 206 articles on POI and 1358 on iatrogenic menopause, of which nine and 17, respectively, were selected for final analysis. In both groups, there was evidence of a lower testosterone concentration than in controls. Weighted mean differences were -0.38 nmol/l (95% confidence interval (CI) -0.55 to -0.22) and -0.29 nmol/l (95% CI -0.39 to -0.18), respectively. The mean differences represented a range of 1–49% lower (average 25%) in POI and a range of 11% higher to 77% lower (average 22% lower) for iatrogenic menopause. A sensitivity analysis of the three highest-quality studies in each group did not change the data substantially. The significance of such relatively small differences and their clinical importance are unclear.

Concentraciones de testosterona en la insuficiencia ovárica: una revisión

Una cuestión importante y hasta la fecha no resuelta con claridad en medicina reproductiva clínica ha sido si la pérdida prematura de la función ovárica (por ejemplo, la insuficiencia ovárica primaria (IOP) por debajo de los 40 años) y la pérdida iatrogénica de la función ovárica prematura (como resultado de la cirugía, quimioterapia o radiación pélvica gonadotóxica) dan como resultado una disminución significativa en las concentraciones circulantes de testosterona y por lo tanto, merecer tratamiento con testosterona. Muchos estudios publicados han incluido muestras pequeñas y/o grupos de control no uniformes. Janse y colaboradores [1] llevaron a cabo una revisión sistemática y meta-análisis de la literatura y la conclusión de que los niveles de testosterona son más bajos, aunque la magnitud de la diferencia es relativamente pequeña. Revisaron 206 artículos sobre la IOP y 1358 sobre menopausia iatrogénica, de los cuales nueve y 17, respectivamente, fueron seleccionados para el análisis final. En ambos grupos, hubo evidencia de una concentración de testosterona más baja que en los controles. Diferencias de medias ponderadas fueron -0.38 nmol/l (95% intervalo de confianza (IC) -0.55 a -0.22) y -0.29 nmol/l (95% IC -0.39 a -0.18), respectivamente. Las diferencias de medias representaban un rango de 1–49% inferior (promedio 25%) en IOP y un rango de 11% superior a 77% inferior (promedio 22% inferior) para la menopausia iatrogénica. Un análisis de sensibilidad de los tres estudios de la más alta calidad en cada grupo no cambió los datos de forma sustancial. La importancia de estas diferencias relativamente pequeñas y su importancia clínica no son claras.

Comment

The analysis by Janse and colleagues [1] supports the possibility that women with POI or iatrogenic menopause have somewhat lower circulating testosterone concentrations than control women who continue to cycle, though the magnitude of difference is relatively small, on average about 25%, with substantial overlap in concentrations between affected women and controls. The data may be contrasted with the lack of any significant change in total testosterone concentrations across the time of the menopausal transition and menopause [2]. Because testosterone is widely regarded as having a significant role in female sexual function [3], it is necessary to place the results in that context. Several major studies [e.g. 4, 5] have documented the lack of correlation between testosterone levels and indices of female sexual function.
 
Hence, many challenges surround the interpretation of testosterone concentrations in women and the implications of differences between controls and women experiencing early or iatrogenic menopause. From a practical standpoint, the important decision that needs to be made by the clinician in conjunction with his/her patient is whether testosterone treatment should be used in addition to the estrogen therapy normally considered mandatory for women with POI. For women with iatrogenic menopause, standard indications and contraindications for estrogen therapy apply and, in both situations, clinical features of female androgen deficiency syndrome (FADS) [6] would constitute the major reason to actively consider testosterone therapy. Kalantaridou and colleagues [7] reported, in a group of 143 women with POI, compared with 70 regularly menstruating controls, that those with POI had significantly lower sexual function scores (using the Derogatis interview for sexual function self-report), compared with controls. Their serum total testosterone levels were significantly correlated with the composite score using that indicator, although this accounted for only 4% of the variance in the measure. They noted that patients with testosterone levels below normal tended to have lower composite scores. Of patients with POI, nine of 127 (7%) had scores below the 2nd percentile, compared with one of 49 controls (2%). Thus, although sexual function was in the normal range for most young women with 46XX spontaneous POI on physiological estrogen replacement, as a group they scored significantly lower on the sexual function scale than control women.  
 
Testosterone treatment is available in only some countries, with the testosterone patch being approved for symptomatic surgically menopausal women in the UK and Europe, whereas testosterone is ‘off label’ in the USA and Australia, though relatively widely employed using products mainly available for the treatment of male hypogonadism, or a specifically formulated testosterone cream for women in Australia. Overall, the usual indication for testosterone treatment is the presence of features of the FADS, including dysphoria, unexplained fatigue and hypoactive sexual desire disorder. Many published studies [e.g. 8] now support the efficacy of testosterone therapy using transdermal patches, though in practice they are effective for only 50–60% of women with the relevant symptoms. To date, there are no indications that testosterone therapy is harmful in the long term, though more studies of this are required. Panay and Fenton [9] in a useful editorial have reviewed the role of testosterone in women and conclude that universally accepted and validated general quality- and sexual quality-of-life tools should be used in large enough populations to confirm the morbidity that androgen deficiency can create. Further randomized trials of androgen in women ‘are required of sufficient magnitude and duration to satisfy the regulatory authorities’. A major concern is the possible effects of testosterone on the breast, which have been extensively reviewed by Somboonporn and Davis [10], who conclude that much of the data is controversial and that the inclusion of testosterone in postmenopausal estrogen–progestin regimens ‘has the potential to ameliorate the stimulating effects of combined estrogen–progestin on the breast’.

Comentario

El análisis por Janse y sus colegas [1] admite la posibilidad de que las mujeres con IOP o menopausia iatrogénica tienen algo menores las concentraciones circulantes de testosterona que las mujeres de control, que siguen ciclando, aunque la magnitud de la diferencia es relativamente pequeña, en promedio, alrededor del 25%, con un importante superposición de las concentraciones entre las mujeres afectadas y los controles. Los datos pueden estar contrastados por la falta de algún cambio significativo en las concentraciones de testosterona total a lo largo del tiempo de la transición menopáusica y la menopausia [2]. Debido a que la testosterona es considerada como teniendo un papel significativo en la función sexual femenina [3], es necesario colocar los resultados en ese contexto. Varios importantes estudios [por ejemplo 4, 5] han documentado la falta de correlación entre los niveles de testosterona y los índices de la función sexual femenina. Por lo tanto, muchos desafíos circundan la interpretación de las concentraciones de testosterona en las mujeres y las implicaciones de las diferencias entre los controles y las mujeres que experimentan una menopausia precoz o iatrogénica. Desde un punto de vista práctico, la decisión importante que debe ser realizado por el clínico en conjunto con su paciente es si es que el tratamiento con testosterona deba utilizarse además de la terapia con estrógenos normalmente considera obligatoria para las mujeres con IOP. Para las mujeres con la menopausia iatrogénica, las indicaciones y contraindicaciones estándares para la terapia de estrógeno se aplican y, en ambas situaciones, las características clínicas del síndrome de deficiencia de andrógenos femenina (SDAF) [6] constituirían la principal razón para considerar activamente la terapia con testosterona. Kalantaridou y sus colegas [7] reportaron, en un grupo de 143 mujeres con IOP, en comparación con 70 controles con menstruaciones regulares, que aquellas con IOP tenían significativamente menores puntajes de función sexual (usando la entrevista Derogatis para función sexual de auto-informe), en comparación con los controles. Sus niveles séricos de testosterona total se correlacionaron significativamente con el puntaje compuesto usando ese indicador, aunque esto representó sólo el 4% de la varianza de la medida. Observaron que los pacientes con niveles de testosterona por debajo de lo normal tendieron a tener menores puntuaciones compuestas. De los pacientes con IOP, nueve de 127 (7%) tenían puntuaciones por debajo del segundo percentil, en comparación con uno de los 49 controles (2%). Así, aunque la función sexual estuvo en el rango normal para la mayoría de las mujeres jóvenes 46 XX con IOP espontánea tomando reemplazo de estrógeno fisiológico, como grupo, puntuaron significativamente más bajo en la escala de la función sexual que las mujeres control. El tratamiento con testosterona está disponible sólo en algunos países, siendo el parche de testosterona aprobado para mujeres con menopausia quirúrgica sintomáticas del Reino Unido y Europa, mientras que la testosterona es ‘off label/fuera de la etiqueta’ en los EE.UU. y Australia, aunque es relativamente muy utilizada sobre todo usando productos disponibles para el tratamiento del hipogonadismo masculino, o una crema de testosterona específicamente formulada para las mujeres en Australia. En general, la indicación habitual para el tratamiento con testosterona es la presencia de características de SDAF, incluyendo disforia, fatiga inexplicada y el trastorno del deseo sexual hipoactivo. Muchos estudios publicados [por ejemplo 8] ahora apoyan la eficacia de la terapia con testosterona utilizando parches transdérmicos, aunque en la práctica son eficaces sólo el 50–60% de las mujeres con los síntomas relevantes. Hasta la fecha, no hay indicios de que la terapia con testosterona es perjudicial en el largo plazo, aunque más estudios de éstos son necesarios. Panay y Fenton [9] en un útil editorial han revisado el rol de la testosterona en las mujeres y la concluyen que se deben utilizar herramientas universalmente aceptadas y validadas en general sobre calidad de vida y sexualidad en poblaciones suficiente grandes para confirmar la morbilidad que la deficiencia de andrógenos pueda producir. Más ensayos aleatorios de andrógenos en mujeres ‘se requiere de suficiente magnitud y duración para satisfacer a las autoridades reguladoras’. Una preocupación importante es los posibles efectos de la testosterona sobre la mama, que han sido ampliamente revisado por Somboonporn y Davis [10], quienes concluyen que mucho de los datos son controversiales y que la inclusión de la testosterona en los regímenes estrógeno y progestina para mujeres postmenopáusicas ‘tiene el potencial de mejorar los efectos estimulantes de la combinación de estrógeno y progestina sobre el seno’.

Henry Burger


Emeritus Director, Prince Henrys Institute of Medical Research, Clayton, Victoria, Australia



    References

  1. Janse F, Tanahatoe SJ, Eijkemans MJC, Fauser BCJM. Testosterone concentrations, using different assays, in different types of ovarian insufficiency: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update 2012, April 23. Epub ahead of print.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22525963

  2. Burger HG, Dudley EC, Cui J, Dennerstein L, Hopper JL. A prospective longitudinal study of serum testosterone dehydroepiandrosterone sulphate and sex hormone binding globulin levels through the menopause transition. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:2832-8.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10946891

  3. Alexander JL, Dennerstein L, Burger H, Graziottin A. Testosterone and libido in surgically and naturally menopausal women. Womens Health 2006;2:459-77.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19803917

  4. Davis SR, Davison SL, Donath S, Bell RJ. Circulating androgen levels and self-reported sexual function in women. JAMA 2005;294:91-6.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15998895

  5. Basson R, Brotto LA, Petkau AJ, Labrie F. Role of androgens in womens sexual dysfunction. Menopause 2010;17:962-71.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20539247

  6. Bachmann G, Bancroft J, Braunstein G, et al. Female androgen insufficiency: the Princeton Consensus Statement on Definition, Classification and Assessment. Fertil Steril 2002;77:660-5.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11937111

  7. Kalantaridou SN, Vanderhoof VH, Calis KA, et al. Sexual function in young women with spontaneous 46,XX primary ovarian insufficiency. Fertil Steril 2008;90:1805-11.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17961560

  8. Davis SR, van der Mooren MJ, van Lumsen RH, et al. Efficacy and safety of a testosterone patch for the treatment of hypoactive sexual desire disorder in surgically menopausal women: a randomized placebo controlled trial. Menopause 2006;13:387-96.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16735935

  9. Panay N, Fenton A. The role of testosterone in women. Climacteric 2009;12:185-7.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19437195

  10. Somboonporn W, Davis SR. Testosterone effects on the breast: implications for testosterone therapy for women. Endocr Rev 2004;25:374-88.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15180949


El siguiente comentario es una traducción de una contribución original en Inglés enviada a los miembros el Mayo 21, 2012. La traducción ha sido gentilmente efectuada por el

Dr Peter Chedraui

Los quistes ováricos simples en mujeres posmenopáusicas: campo de aplicación del tratamiento conservador

La prevalencia de quistes simples en mujeres postmenopáusicas puede variar de 3% a 15%. Los quistes simples suelen ser seguidos de forma conservadora, pero la preocupación sobre la progresión a la malignidad puede conducir a la exploración quirúrgica, que en la mayoría de los casos es probable que termine siendo por enfermedad benigna. Un estudio retrospectivo reciente de los EE.UU. [1] evaluó 619 pacientes con 743 quistes ováricos simples; 305 pacientes (49.27%) se perdieron en el seguimiento. Por lo tanto, 314 pacientes (50.73%) con 378 quistes fueron seguidos mediante estudio de ultrasonido. En total, 175 (46.30%) de los 378 quistes que pudieron ser seguidos tuvieron resolución espontánea y 166 quistes (43.91%) persistieron sin cambios durante el período de seguimiento. Treinta quistes (7.94%) se convirtieron en quistes complejos y cuatro quistes (1.06%) aumentaron significativamente de tamaño. Un quiste disminuyó significativamente de tamaño, aunque no resolvió. Sólo un paciente desarrolló un carcinoma seroso papilar (alto grado) del ovario. Esto ocurrió 3 años después de su última ecografía de vigilancia de quiste simple. Por lo tanto, los quistes simples de ovario durante la menopausia pueden ser seguidos de manera conservadora debido a que su riesgo de transformación maligna es baja. La mayoría de estos quistes o bien se resuelven espontáneamente o persisten sin alteraciones al seguimiento.

Comentario

El diagnóstico de los quistes ováricos simples en mujeres postmenopáusicas se está realizando con más frecuencia en los últimos años debido al aumento del uso de la ecografía transvaginal para su detección. El manejo quirúrgico agresivo, que era la norma hace una década, ahora ha cambiado hacia un enfoque más conservador. Una vigilancia estrecha es defendida por una mayoría de autores, mientras que algunos han planteado la cuestión de si los quistes simples deben ser supervisados en lo absoluto [2]. Las mujeres en el estudio de Sarkar y Wolf fueron seguidas cada 4 meses durante el primer año y luego anualmente en lo posterior. Sus hallazgos apoyan las recientes recomendaciones de seguir quistes simples uniloculares en las mujeres postmenopáusicas sin intervención. Aunque casi el 50% de las mujeres en el estudio se perdieron durante el seguimiento, sólo hubo un tumor maligno detectado en los restantes 314 pacientes. De hecho, un estudio mucho más grande de Kentucky, donde 2763 mujeres (18%) fueron diagnosticadas con 3259 quistes ováricos uniloculares, concluyó que el riesgo de malignidad en los tumores ováricos quísticos uniloculares de menos de 10 cm de diámetro en mujeres de 50 años o más es extremadamente baja [3]. Los resultados de una cohorte grande del Ensayo de Tamizaje de Cáncer de Próstata, Pulmón, Colorrectal y de Ovario (PLCO) también sugirió que los quistes simples no se asociaron con el desarrollo de cáncer de ovario, una resultante activamente acertada en el estudio PLCO [4].

Jyothi Unni

Jehangir Hospital, Pune, India

References

  1. Sarkar M, Wolf MG. Simple ovarian cysts in postmenopausal women: scope of conservative management. Eur J Obstet Gynecol 2012 February 14. Epub ahead of print.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22340986

  2. Valentin L, Akrawi D. The natural history of adnexal cysts incidentally detected at transvaginal ultrasound examination in postmenopausal women. Ultrasound Obstet Gynecol 2002;20:17480.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12153669

  3. Modesitt SC, Pavlik EJ, Ueland FR, DePriest PD, Kryscio RJ, van Nagell JR Jr. Risk of malignancy in unilocular ovarian cystic tumors less than 10 centimeters in diameter. Obstet Gynecol 2003;102:5949.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12962948

  4. Greenlee RT, Kessel B Williams CR, et al. Prevalence, incidence and natural history of simple ovarian cysts among women > 55 years old in a large cancer screening trial. Am J Obstet Gynecol 2010;202:373.e19.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20096820

  5. Ver comentario completo »