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Date of release: 10 December, 2012 (Diciembre 10, 2012)

Hippocampal volume and hormone therapy

Wnuk and colleagues have recently presented a summary and review of research studies that address the impact of hormone therapy (HT) on the structure of the hippocampus [1]. After first describing a robust basic science literature showing enhanced structure and function of the hippocampus, the review focuses on hippocampal volume measured in postmenopausal women using non-invasive structural magnetic resonance imaging. Hippocampal volume is a clinically relevant measure of brain structure, because reductions in hippocampal volume are associated with an increased risk of developing Alzheimer’s disease [2]. According to the review, about half of the studies to date show increased hippocampal volume among women using HT, but the largest study – that from the Women’s Health Initiative Memory Study (WHIMS) – shows decreased hippocampal volume. Age, duration of treatment, timing of treatment, and amount of aerobic exercise are considered as possible modifiers of the impact of HT on hippocampal volume, but no firm conclusions are drawn. The conclusion from the review is that the findings on HT and hippocampal volume are equivocal and limited by cross-sectional designs. Further, without a randomized clinical trial of HT on hippocampal volume, it is unclear what effect, if any, HT has on this surrogate marker.

Volumen del hipocampo y la terapia hormonal

Wnuk y sus colegas han presentado recientemente un resumen y revisión de los estudios de investigación que tratan sobre el impacto de la terapia hormonal (TH) en la estructura del hipocampo [1]. Después de primero describir una literatura científica básica robusta que muestra la estructura y función mejorada del hipocampo, la revisión se enfoca en el volumen del hipocampo medido en las mujeres postmenopáusicas, usando imágenes no invasivas estructurales de resonancia magnética. El volumen del hipocampo es una medida clínicamente relevante de la estructura del cerebro, ya que, las reducciones en el volumen del hipocampo están asociadas con un riesgo incrementado de desarrollar la enfermedad de Alzheimer [2]. De acuerdo con la revisión, alrededor de la mitad de los estudios realizados hasta la fecha, muestran un aumento del volumen del hipocampo entre las mujeres que utilizan TH, pero el estudio más grande – que viene del Estudio de Memoria de la Iniciativa de Salud de la mujer (WHIMS) – muestra una disminución del volumen del hipocampo. La edad, la duración del tratamiento, el tiempo de inicio del tratamiento y la cantidad de ejercicio aeróbico se consideran como posibles modificadores del impacto de la TH en el volumen del hipocampo, pero no se tienen conclusiones firmes. La conclusión de la revisión es que los hallazgos del efecto de la TH sobre el volumen del hipocampo son ambiguos y limitados por los diseños transversales. Además, sin un ensayo clínico aleatorizado del efecto de la TH sobre el volumen del hipocampo, no está claro si hay algún efecto de la TH sobre este marcador sustituto.

Comment

How critical of an outcome is hippocampal volume in understanding the effects of HT on brain aging and dementia risk? What value does it add above and beyond memory performance? The clinical significance of hippocampal volume has been investigated quite extensively in the Alzheimer’s disease literature and is perhaps most relevant for understanding the impact of HT on dementia risk. A number of longitudinal studies have demonstrated that reductions in hippocampal volume are a reliable predictor of conversion to Alzheimer’s disease from the preclinical stage of mild cognitive impairment (MCI). For example, small hippocampal volume has been shown to increase the risk of Alzheimer’s disease nearly three-fold [3]. Moreover, greater loss of hippocampal volume over time distinguishes individuals who develop MCI from those who do not [4]. Thus, women who maintain greater hippocampal volumes as they age are much less likely to develop Alzheimer’s disease than women who lose hippocampal volume at a high rate.
 
Critically, though, there are limitations in using hippocampal volume as a surrogate marker for dementia risk. Information about hippocampal volume does not substantially improve the predictive accuracy of statistical models that include age and cognitive test performance [3]. In other words, the added value of measures of hippocampal volume is small when age and cognitive test performance are available. Additionally, some evidence suggests that entorhinal cortex volume might be more accurate than hippocampal volume in predicting who will develop dementia [5]. Lastly, there is evidence that even longitudinal assessments of hippocampal volume have limited predictive accuracy when compared to a single cross-sectional assessment of more complex patterns of brain structure [6]. Despite these limitations, strong evidence that HT was associated with increased hippocampal volume would be widely viewed as evidence that HT is neuroprotective. Similarly, strong evidence that HT was associated with decreased hippocampal volume would be widely viewed as evidence that HT is detrimental to the brain.
 
Hippocampal volume measures have been shown to be particularly helpful in understanding why dementia risk increased two-fold with HT in the Women’s Health Initiative (WHI). Many in the research and medical community attributed the increased risk of dementia with HT to subclinical cerebrovascular disease (i.e. ischemic burden), a view that was disproven by the demonstration that ischemic burden did not differ between active and placebo treatment arms in a sample of 1403 WHIMS participants [7]. Instead, it was brain atrophy that was associated with the increased risk of dementia with HT in WHIMS [8]. Hippocampal volume and frontal lobe volume were lower among women randomized to conjugated equine estrogens (CEE) or CEE/medroxyprogesterone acetate when compared to women randomized to placebo [8]. Notably, atrophy in these two brain areas was greatest among women whose cognitive function was low at baseline, suggesting that HT should be avoided in women with cognitive decline. In a subsequent study, smaller hippocampal volumes were associated with MCI in women randomized to HT, whereas greater ischemic lesion volume in the frontal lobe was associated with MCI in women randomized to placebo [9]. These findings support the view that the relationship between HT and cognitive impairment reflects brain atrophy, not ischemic disease. These WHI data indicate that it is also important to consider baseline cognitive function as a determinant of the impact of HT on hippocampal volume.
 
So, if data on HT are equivocal with respect to HT, how can postmenopausal women maintain a healthy brain as they age? Here there is good news. There is evidence that aerobic exercise [10], exercise training [11], normal body mass index [12], and long-term meditation [13] all help to maintain hippocampal volume with age.

Comentario

¿Qué tan importante como resultado es el volumen del hipocampo en la comprensión de los efectos de la TH sobre el envejecimiento cerebral y el riesgo de demencia? ¿Qué valor puede añadir por encima y más allá del rendimiento de la memoria? La importancia clínica del volumen del hipocampo se ha investigado extensamente en la literatura de la enfermedad de Alzheimer y es quizás más relevante para entender el impacto de la TH en el riesgo de demencia. Un número de estudios longitudinales han demostrado que las reducciones en el volumen del hipocampo son un predictor fiable de conversión a la enfermedad de Alzheimer a partir de la fase preclínica de deterioro cognitivo leve (MCI). Por ejemplo, un volumen pequeño del hipocampo, ha demostrado que aumenta el riesgo de la enfermedad de Alzheimer casi tres veces [3]. Además, una mayor pérdida de volumen del hipocampo en el tiempo, distingue a las personas que desarrollan MCI de aquellas que no lo hacen [4]. Así, las mujeres que mantienen mayores volúmenes del hipocampo a medida que envejecen son mucho menos propensas a desarrollar la enfermedad de Alzheimer que las mujeres que pierden el volumen del hipocampo a un ritmo elevado. Fundamentalmente, sin embargo, hay limitaciones en la utilización del volumen del hipocampo como un marcador sustituto para el riesgo de demencia. Información sobre el volumen del hipocampo no mejoran sustancialmente la exactitud predictiva de los modelos estadísticos que incluyen la edad y el desempeño en pruebas cognitivas [3]. En otras palabras, el valor agregado de las medidas de volumen del hipocampo es pequeño cuando se dispone de la edad y el desempeño en pruebas cognitivas. Además, algunas evidencias sugieren que el volumen de la corteza entorrineal podría ser más preciso que el volumen del hipocampo en predecir quienes desarrollarán demencia [5]. Por último, hay pruebas de que incluso, aun las evaluaciones longitudinales del volumen del hipocampo tienen un valor predictivo limitado cuando se comparan con una evaluación única transversal de patrones más complejos de la estructura cerebral [6]. A pesar de estas limitaciones, las evidencias fuertes de que la TH se asoció con un aumento del volumen del hipocampo pueden ser ampliamente vistos como evidencia de que la TH es neuroprotector. De manera similar, una fuerte evidencia de que la TH se asoció con una disminución del volumen del hipocampo se ve extensamente como evidencia de que la TH es perjudicial para el cerebro. Las medidas de volumen del hipocampo han demostrado ser particularmente útiles para comprender por qué el riesgo de demencia se duplicó con la TH en la Iniciativa de Salud de las Mujeres (WHI). Muchos en la comunidad de investigadores y médicos atribuyen el aumento del riesgo de demencia con la TH a la enfermedad subclínica cerebrovascular (es decir, la carga isquémica), opinión que fue refutada por la demostración de que la carga isquémica no difirió entre los grupos de tratamiento activo y placebo en una muestra de 1403 participantes del WHIMS [7]. En cambio, fue la atrofia cerebral lo que se asoció con el aumento del riesgo de demencia con la TH en el WHIMS [8]. El volumen del hipocampo y el volumen del lóbulo frontal fue menor entre las mujeres aleatorizadas a estrógenos equinos conjugados (EEC) o EEC/acetato de medroxiprogesterona en comparación con las mujeres asignadas a placebo [8]. Particularmente, la atrofia en estas dos áreas del cerebro fue mayor entre las mujeres cuya función cognitiva fue baja al inicio del estudio, lo que sugiere que la TH debe evitarse en mujeres con deterioro cognitivo. En un estudio posterior, los pequeños volúmenes del hipocampo se asociaron con un deterioro cognitivo leve en las mujeres asignadas al azar a TH, mientras que un mayor volumen de la lesión isquémica en el lóbulo frontal se asoció a un deterioro cognitivo leve en mujeres asignadas al azar a placebo [9]. Estos hallazgos apoyan la opinión de que la relación entre el deterioro cognitivo y TH reflejan atrofia cerebral, no enfermedad isquémica. Estos datos indican que en el WHI también es importante considerar la función cognitiva basal como un determinante del impacto de la TH en el volumen del hipocampo. Por lo tanto, si los datos sobre TH son equívocos con respecto a TH, ¿cómo pueden las mujeres postmenopáusicas mantener un cerebro sano al envejecer? Aquí está las buenas noticias. Existe evidencia de que el ejercicio aeróbico [10], la práctica de ejercicio [11], el índice de masa corporal normal [12] y, la meditación a largo plazo[13], todos pueden ayudar a mantener el volumen del hipocampo con la edad.

Pauline Maki


Associate Professor of Psychiatry and Psychology, Center for Cognitive Medicine, University of Illinois at Chicago, Chicago, USA



    References

  1. Wnuk A, Korol DL, Erickson KI. Estrogens, hormone therapy, and hippocampal volume in postmenopausal women. Maturitas 2012;73:186-90.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22858056

  2. Jack CR Jr, Petersen RC, Xu Y, et al. Rate of medial temporal lobe atrophy in typical aging and Alzheimers disease. Neurology 1998;51:993-9.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9781519

  3. Devanand DP, Pradhaban G, Liu X, et al. Hippocampal and entorhinal atrophy in mild cognitive impairment: prediction of Alzheimer disease. Neurology 2007;68:828-36.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17353470

  4. Driscoll I, Davatzikos C, An Y, et al. Longitudinal pattern of regional brain volume change differentiates normal aging from MCI. Neurology 2009;72:1906-13.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19487648

  5. Stoub TR, Bulgakova M, Leurgans S, et al. MRI predictors of risk of incident Alzheimer disease: a longitudinal study. Neurology 2005;64:1520-4.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15883311

  6. Davatzikos C, Fan Y, Wu X, Shen D, Resnick SM. Detection of prodromal Alzheimers disease via pattern classification of magnetic resonance imaging. Neurobiol Aging 2008;29:514-23.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17174012

  7. Coker LH, Hogan PE, Bryan NR, et al. Postmenopausal hormone therapy and subclinical cerebrovascular disease: the WHIMS-MRI Study. Neurology 2009;72:125-34.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19139363

  8. Resnick SM, Espeland MA, Jaramillo SA, et al. Postmenopausal hormone therapy and regional brain volumes: the WHIMS-MRI Study. Neurology 2009;72:135-42.


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  9. Espeland MA, Tindle HA, Bushnell CA, et al. Brain volumes, cognitive impairment, and conjugated equine estrogens. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2009;64:1243-50.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19729392

  10. Erickson KI, Prakash RS, Voss MW, et al. Aerobic fitness is associated with hippocampal volume in elderly humans. Hippocampus 2009;19:1030-9.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19123237

  11. Erickson KI, Voss MW, Prakash RS, et al. Exercise training increases size of hippocampus and improves memory. Proc Natl Acad Sci USA 2011;108:3017-22.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21282661

  12. Raji CA, Ho AJ, Parikshak NN, et al. Brain structure and obesity. Hum Brain Mapp 2010;31:353-64.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19662657

  13. Luders E, Toga AW, Lepore N, Gaser C. The underlying anatomical correlates of long-term meditation: larger hippocampal and frontal volumes of gray matter. Neuroimage 2009;45:672-8.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19280691


El siguiente comentario es una traducción de una contribución original en Inglés enviada a los miembros el Agosto 27, 2012. La traducción ha sido gentilmente efectuada por el

Dr Peter Chedraui

Fallo en el tratamiento de la osteoporosis

El objetivo del tratamiento de la osteoporosis es reducir el riesgo de fractura. Pero, ¿Cómo estimamos si esto se ha logrado en un paciente individual? En otras palabras, ¿Cómo sabemos que una terapia determinada es eficaz o no? Un grupo muy respetable de trabajo del Comité de Asesores Científicos de la Fundación Internacional de Osteoporosis (IOF) se reunió para definir las variables de resultado que puedan ayudar a los médicos en la toma de decisiones [1]. A la luz de evidencia limitada, el fracaso del tratamiento puede inferirse cuando dos o más fracturas incidentales se han producido durante el tratamiento, cuando las mediciones seriadas de marcadores de remodelado óseo no han sido suprimidos por el tratamiento antirresortivo, y cuando la densidad mineral ósea sigue disminuyendo. La provisión de criterios pragmáticos para definir la falta de respuesta al tratamiento representa una necesidad clínica insatisfecha y podría estimular a la investigación de un asunto importante.

Comentario

¿Qué es el fracaso del tratamiento en la osteoporosis? Para la mayoría de nosotros, sería una disminución de la densidad ósea a pesar del tratamiento; para otros, una nueva fractura significa el fracaso. Pero es tan sencillo y claro? En primer lugar, debemos asegurarnos de que nuestra paciente fue cumplidora, ya que la adherencia a la terapia tiene una relación directa con la reducción del riesgo de fracturas y el aumento de la densidad mineral ósea (DMO) [2]. En segundo lugar, ¿cómo podemos determinar que una determinada fractura haya sido relacionada a la osteoporosis? El documento IOF afirma que "Las fracturas de la mano, cráneo, dedos, pies y tobillos no son consideradas como fracturas por fragilidad" [1]. Los huesos sanos se romperán si el trauma es lo suficientemente fuerte. Por el contrario, las fracturas de cadera y vertebrales que se producen con un traumatismo mínimo o no, especialmente en la población de edad avanzada, se categorizan generalmente como relacionados a la osteoporosis. En tercer lugar, tenemos que estar seguros de que la razón de la falta de respuesta terapéutica en nuestro paciente no haya sido el resultado de padecer osteoporosis secundaria que necesita una evaluación de las posibles condiciones endocrinológicas, digestivas o muchas otras condiciones que pueden causar algunos trastornos del metabolismo óseo. En promedio, uno esperaría una reducción de alrededor del 40–60% del riesgo de fracturas de columna vertebral y áreas de la cadera/fémur en una cohorte que utiliza un tratamiento efectivo. Por lo tanto, la simple ocurrencia de una fractura durante el curso del tratamiento no se puede tomar automáticamente como prueba de fracaso del tratamiento. Hay que recordar también que la resistencia ósea está determinada por muchos factores. No existe hasta ahora una terapia que pueda garantizar la prevención total de fracturas en el futuro. En vista de lo anterior, el documento IOF sugiere que los proveedores de salud deberían usar valores de DMO y marcadores óseos pre- comparado aquellos durante el tratamiento para evaluar el resultado del tratamiento [1]. El fracaso del tratamiento se define como ‘Una global disminución de la DMO en el orden del 5% o más en por lo menos dos mediciones seriadas de la DMO en la columna lumbar o el 4% en el fémur proximal. Medición secuencial de los marcadores de recambio óseo debe usar el mismo ensayo. Una respuesta significativa es una disminución de 25% respecto a los niveles de línea de base para los tratamientos antirresortivos, y el 25% de aumento para los agentes anabólicos (PTH) después de 6 meses. Para los tratamientos antirresortivos, si los niveles basales no se conocen, una respuesta positiva es una disminución por debajo del valor promedio de los adultos jóvenes sanos. Se supone que la respuesta es similar entre hombres y mujeres.’ Un estudio reciente de 13 años de 5000 mujeres > 40 años de edad llegó a la conclusión de que la variación porcentual anualizada en la DMO de cadera total no fue mayor en mujeres con fractura comparado aquellas sin fracturas [3]. El documento de la IOF no especifica la frecuencia con la que la densidad de los huesos se debe repetir. Hay un debate en la literatura sobre el intervalo óptimo entre dos mediciones consecutivas de la DMO. Una reciente publicación de la New England Journal of Medicine [4] sugiere que, en las mujeres postmenopáusicas, los intervalos de tamizaje debe fijarse en aproximadamente 15 años para las mujeres con densidad ósea normal u osteopenia leve (T-score, mayor que 1.50) en la evaluación inicial, 5 años para las mujeres con osteopenia moderada (T-score, 1.50 a 1.99), y 1 año para las mujeres con osteopenia avanzada (T-score, 2.00 a 2.49). En mi país, la canasta de salud permite un densitometría gratis de seguimiento sólo una vez en 2 años en los pacientes tratados. Los marcadores óseos no son reembolsados a menos que sean ordenados por un especialista de huesos. A pesar de tantos obstáculos relacionados a tratar de encontrar una definición fácil y práctica para el fracaso del tratamiento, el documento IOF presenta su versión sobre el asunto: ‘(1) dos o más fracturas incidentales por fragilidad, (2) una fractura incidental y una CTX (telopéptido C sérico del colágeno de tipo I) elevada en suero, o un PINP (procolágeno I N-propéptido sérico) al inicio del estudio con ninguna reducción significativa durante el tratamiento, una disminución significativa en la DMO, o ambos, y (3) tanto disminución no significativa en el CTX o PINP sérico y una disminución significativa en la DMO.’ Si estas definiciones son de gran ayuda o no una vez que un médico se enfrenta a una decisión en cuanto al fracaso del tratamiento, no lo puedo decir.

Amos Pines

Department of Medicine T, Ichilov Hospital, Tel-Aviv, Israel

References

  1. Diez-Perez A, Adachi JD, Agnusdei D, et al. Treatment failure in osteoporosis. Osteoporos Int 2012 Jul 27. Epub ahead of print.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22836278

  2. Sampalis JS, Adachi JD, Rampakakis E, et al. Long-term impact of adherence to oral bisphosphonates on osteoporotic fracture incidence. J Bone Miner Res 2011 Oct 4. Epub ahead of print.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21976304

  3. Leslie WD, Morin SN, Lix LM; Manitoba Bone Density Program. Rate of bone density change does not enhance fracture prediction in routine clinical practice. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:1211-18.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22278427

  4. Gourlay ML, Fine JP, Preisser JS, et al. Bone-density testing interval and transition to osteoporosis in older women. N Engl J Med 2012;366:225-33.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22256806

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