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Menopause Live - IMS Updates
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Date of release: 08 October, 2012 (Octubre 8, 2012)

Breaking news


The preliminary results of the Kronos Early Estrogen Prevention Study (KEEPS) were presented at the NAMS meeting last week and immediately brought to the public attention through the media. KEEPS was a 4-year randomized, double-blinded, placebo-controlled clinical trial of low-dose oral or transdermal (skin patch) estrogen and cyclic monthly progesterone in healthy women aged 42–58 years (mean age 52 years) who were within 3 years after menopause at randomization. A total of 727 women were randomized into the following three arms, along with cyclical micronized progesterone (Prometrium® ): oral arm, conjugated equine estrogen (CEE) given as Premarin® , 0.45 mg/day (a lower dose than the 0.625 mg/day used in the Women’s Health Initiative (WHI) trial); transdermal arm, estradiol given by Climara®  patch, 50 μg/day; and a placebo arm.


 


Improvements in hot flushes, night sweats, mood, sexual function, and bone density were observed with hormone therapy (HT) vs. placebo. Oral CEE, but not transdermal estradiol, was associated with an increase in HDL cholesterol. The oral CEE group had a decrease in LDL cholesterol, but also an increase in triglyceride levels. Transdermal estradiol had neutral effects on these biomarkers. Transdermal estradiol appeared to improve insulin sensitivity, calculated from glucose and insulin levels as HOMA-IR. Neither oral CEE nor transdermal estradiol significantly affected systolic or diastolic blood pressure, in contrast to the higher dose of CEE in the WHI, which increased blood pressure levels. During 48 months of treatment with either type of HT vs. placebo, there were no apparent effects, either beneficial or deleterious, on atherosclerosis progression assessed by carotid ultrasound and a non-significant trend toward less accumulation of coronary artery calcium. No significant differences in adverse events (breast cancer, endometrial cancer, myocardial infarction, transient ischemic attack, stroke, or venous thromboembolic disease) were found among groups. However, the absolute numbers of such events were extremely small in all three treatment groups, making definitive conclusions impossible.


 


In conclusion, KEEPS found many favorable effects of HT in newly menopausal women. The results provide reassurance for women who are recently menopausal and taking HT for short-term treatment of menopausal symptoms. KEEPS also highlights the need for individualized decision-making about HT, given that oral CEE and transdermal estradiol may have different profiles of effects and different women have different symptom profiles and priorities for treatment.

Noticia de última hora

Recientemente se presentaron en la reunión del NAMS (Sociedad Norteamericana de Menopausia) los resultados preliminares del Estudio Kronos de Prevención Temprana con Estrógeno (KEEPS) y puesto de inmediato al conocimiento público a través de los medios de comunicación (http://www.news-medical.net/news/20121004/Estrogenprogesterone-treatment-started-soon-after-menopause-appears-safe-and-effective.aspx). El KEEPS fue un ensayo clínico de 4 años de dosis bajas de estrógeno y progesterona cíclica por vía oral o transdérmico (parche) aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo llevado a cabo en mujeres sanas de 42-58 años (edad media 52 años) quienes tenían 3 años de inicio de la menopausia a la aleatorización. Un total de 727 mujeres fueron aleatorizadas a uno de los siguientes tres brazos, junto con progesterona micronizada cíclica (Prometrium®): brazo oral, estrógenos equinos conjugados (EEC) dado como Premarin ®, 0.45 mg/día (una dosis más baja que la de 0.625 mg/día utilizada en la Iniciativa de Salud de las Mujeres (WHI)); brazo transdérmico de estradiol dado por Climara ® parche, 50 mg/día, y un brazo de placebo. Se observó mejora en los sofocos, sudores nocturnos, estado de ánimo, función sexual y densidad ósea con la terapia hormonal (TH) versus placebo. El EEC oral, pero no el estradiol transdérmico, se asoció a un aumento en el colesterol HDL. El grupo oral de EEC tuvo una disminución en el colesterol LDL, pero también un aumento en los niveles de triglicéridos. El estradiol transdérmico tuvo efectos neutros sobre estos biomarcadores. El estradiol transdérmico parece que mejoró la sensibilidad a la insulina, calculado a partir de los niveles de glucosa e insulina como HOMA-IR. Ni el EEC oral ni el estradiol transdérmico afectó significativamente a la presión arterial sistólica o diastólica, en contraste con una dosis más alta de EEC del WHI, que aumentó los niveles de presión arterial. Durante los 48 meses de tratamiento con cualquier tipo de TH frente a placebo, no se observaron efectos evidentes, ya sean beneficiosos o perjudiciales, sobre la progresión de la aterosclerosis evaluada mediante ecografía carotídea y una tendencia no significativa hacia una menor acumulación de calcio en las arterias coronarias. No se observaron diferencias significativas en cuanto a eventos adversos entre los grupos estudiados (cáncer de mama, cáncer de endometrio, infarto de miocardio, ataque isquémico transitorio, ictus, o enfermedad tromboembólica venosa). Sin embargo, los números absolutos de este tipo de eventos fueron sumamente pequeños en los tres grupos de tratamiento, lo que hace imposible extraer conclusiones definitivas. En conclusión, el KEEPS encontró muchos efectos favorables de la TH en mujeres recientemente menopáusicas. Los resultados proveen tranquilidad a las mujeres que son menopáusicas recientes y toman TH a corto plazo para los síntomas de la menopausia. El KEEPS también destaca la necesidad de toma de decisiones individualizadas sobre el uso de TH, dado que la administración oral de EEC y estradiol transdérmico pueden tener diferentes perfiles de efectos y las mujeres diferentes perfiles de síntomas y prioridades para su tratamiento.

Comment

The home page of the KEEPS trial website (http://www.keepstudy.org) explains the rationale of the study as follows: ‘Does initiating MHT [menopausal hormone therapy] in women at the menopausal transition provide significant protection against the major cause of heart attacks, atherosclerosis?’ In the Q&A section, the goal is phrased a little differently – ‘To learn whether menopausal hormone therapy given to healthy women early in menopause would have an effect on progression of atherosclerosis as indicated by changes over time in arterial imaging.’ With the WHI and the various critiques on its patient selection and methodology in mind, KEEPS aimed at a more realistic clinical scenario when symptomatic women in the perimenopausal or early postmenopausal period are prescribed hormones. In fact, this is the typical profile of women who visit the menopause clinic nowadays, and good-quality safety and efficacy were certainly of great value. Note that KEEPS examined the effects of doses lower than the WHI doses of HT but, in my view, the 0.45 mg/day CEE pills and the 50 μg/day patch cannot be considered as a real low-dose therapy. Nevertheless, study medications seem appropriate since women were recently menopausal and symptomatic, and thus low-dose HT may not have been effective enough. The good news is that, in this young cohort, no safety issues were found to be related to HT. However, I expected a slower development of carotid atherosclerosis in the hormone users, whereas results were neutral in this respect, despite beneficial metabolic alterations in the HT arms (i.e. lower cholesterol and better glucose handling). This lack of effect on the pace of arterial plaque formation is disappointing in view of previous data in animal models and clinical studies, but we should wait for the publication of full results. 
 
I guess that, even though a secondary cardiovascular endpoint (carotid artery wall thickness) was chosen as the main study target, which should have allowed statistically significant results in this relatively small, young cohort, these assumptions unfortunately failed. The ‘blame’ for the neutral results will probably be put on wrong planning and methodological considerations, which will leave the issue of potential cardioprotection by HT open for discussion. 
 
As a curiosity, Dr Rossouw, a lead WHI investigator who always held a negative approach to HT, has already been quoted in one of the websites saying, ‘Women should not be overly reassured by these findings. Young women may still face elevated risks for strokes due to blood clots.’

Comentario

En la página de inicio del sitio web del estudio KEEPS (http://www.keepstudy.org) se explica la razón de ser del estudio siendo esta: “¿Provee protección significativa contra la ateroesclerosis, el causal principal de ataques cardíacos, el iniciar la THM [terapia hormonal para la menopausia] en mujeres en la transición menopáusica?” En la sección Preguntas y Respuestas, el objetivo está redactado de manera diferente – “Aprender si la THM dado a mujeres sanas temprano en la menopausia podría tener un efecto sobre la progresión de la aterosclerosis, como se indica por los cambios en el tiempo en las imágenes arteriales”. Teniendo en mente el WHI y las diversas críticas sobre la selección de los pacientes y la metodología, el KEEPS apuntaló a un escenario clínico más realista es decir prescripción hormonal a mujeres sintomáticas en la perimenopausia o postmenopausia temprana. De hecho, éste es el perfil típico de las mujeres que acuden a la clínica de la menopausia en la actualidad, y fueron sin duda de gran valor la seguridad y eficacia de buena calidad. Tenga en cuenta que el KEEPS examinó los efectos de dosis de TH más bajas que las dosis del WHI, aunque en mi opinión, las píldoras de EEC de 0.45 mg/día y el parche de 50 μg/día no pueden ser considerados como una verdadera terapia de baja dosis. Sin embargo, los medicamentos del estudio parecen apropiados, ya que las mujeres eran recientemente menopáusicas y sintomáticas, y por lo tanto una baja dosis de TH podría no haber sido lo suficientemente eficaz. La buena noticia es que, en esta cohorte joven, no hubo problemas de seguridad relacionados a la TH. Sin embargo, esperaba un desarrollo más lento de la aterosclerosis carotídea en las usuarias de la hormona, mientras que los resultados fueron neutros a este respecto, a pesar de las beneficiosas alteraciones metabólicas observadas en los brazos de TH (por ej. Menor colesterol y mejor manejo de la glucosa). Esta falta de efecto sobre el ritmo de formación de placa arterial es decepcionante a la luz de datos anteriores en modelos animales y estudios clínicos, pero hay que esperar a la publicación de los resultados completos. Supongo que aun cuando se escogió una variable cardiovascular de resultado secundario (espesor de la pared arterial carotídea) como objetivo principal del estudio, que debería haber permitido resultados estadísticamente significativos en esta relativamente pequeña cohorte joven, estos supuestos desafortunadamente fallaron. La "culpa" por los resultados neutros probablemente recaerá sobre la planificación errónea y consideraciones metodológicas, lo que dejará abierto al debate la cuestión de la potencial cardioprotección por parte de la TH. Como curiosidad, el Dr. Rossouw, un investigador principal del WHI, quien siempre ha mantenido un enfoque negativo de la TH, ya ha sido citado en uno de los sitios web diciendo: “Las mujeres no deben ser sobre tranquilizadas por estos hallazgos. Las mujeres jóvenes todavía pueden enfrentarse a mayor riesgo de accidentes cerebrovasculares debido a coágulos sanguíneos.”

Amos Pines


Department of Medicine T, Ichilov Hospital, Tel-Aviv, Israel