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Menopause Live - IMS Updates
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Date of release: 30 April, 2012 (Abril 30, 2012)

SSRIs for hot flushes and insomnia

The selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) and serotonin norepinephrine reuptake inhibitor (SNRI) antidepressants are used off-label to treat menopausal hot flushes. One of their most common side-effects is insomnia and, therefore, investigation of this mode of therapy in postmenopausal women with vasomotor symptoms and related sleep disturbances is of importance. The aim of a recent randomized, blinded, multicenter, placebo-controlled study was to determine the effect of escitalopram, a widely used SSRI, on insomnia symptoms and subjective sleep quality in healthy perimenopausal and postmenopausal women with hot flushes [1]. The study included 205 women (95 African-American, 102 white, eight other) who received escitalopram (10–20 mg/day) or placebo for a duration of 8 weeks. Insomnia symptoms (Insomnia Severity Index, ISI) and subjective sleep quality (Pittsburgh Sleep Quality Index, PSQI) at weeks 4 and 8 were the pre-specified secondary outcomes. A total of 199 women (97%) provided ISI data and 194 (95%) women provided PSQI data at follow-up. At baseline, the mean hot flush frequency was 9.8 per day (standard deviation (SD) 5.60), the mean ISI was 11.4 (SD 6.3), and the mean PSQI was 8.0 (SD 3.7). Treatment with escitalopram reduced the ISI at week 8 (mean difference -2.00; 95% confidence interval (CI) -3.43 to -0.57; p < 0.001, overall treatment effect), with mean differences of -4.73 (95% CI -5.72 to -3.75) in the escitalopram group and -2.73 (95% CI -3.78 to -1.69) in the placebo group. The reduction in PSQI was greater in the escitalopram group than in the placebo group at week 8 (mean difference -1.31; 95% CI -2.14 to -0.49; p < 0.001, overall treatment effect). Clinical improvement in insomnia symptoms and subjective sleep quality (≥ 50% decreases in ISI and PSQI from baseline) was observed more frequently in the escitalopram group than in the placebo group (ISI: 50.0% vs. 35.4%, p = 0.04; PSQI: 29.6% vs. 19.2%, p = 0.09). The investigators’ conclusions were that. among healthy perimenopausal and postmenopausal women with hot flushes, escitalopram at 10–20 mg/day compared with placebo reduced insomnia symptoms and improved subjective sleep quality at 8 weeks of follow-up.

ISRS para los sofocos y el insomnio

Los antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y de la recaptación de serotonina noradrenalina (IRSN) se utilizan fuera de su indicación habitual para el tratamiento de los sofocos menopáusicos. Uno de sus más comunes efectos secundarios es el insomnio y, por tanto, es importante la investigación de este modo de terapia en mujeres postmenopáusicas con síntomas vasomotores y trastornos relacionados con el sueño. El objetivo de un reciente ensayo clínico aleatorizado, ciego, multicéntrico, controlado con placebo, fue determinar el efecto del escitalopram, un ISRI ampliamente utilizado para los síntomas del insomnio y la calidad subjetiva del sueño, en mujeres sanas perimenopáusicas y postmenopáusicas con sofocos [1]. El estudio incluyó a 205 mujeres (95 Afro-Americanas, 102 blancas, y otras ocho) que recibieron escitalopram (10–20 mg/día) o placebo durante un periodo de 8 semanas. Los indicadores de resultados fueron los síntomas del insomnio y la calidad subjetiva del sueño medidos a las 4 y 8 semanas con el Índice de Severidad de Insomnio (ISI) y el Índice de Calidad del Sueño de Pittsburgh (ICSP) respectivamente. Al seguimiento un total de 199 mujeres (97%) proporcionaron datos del ISI, y 194 (95%) proporcionaron datos del ICSP. Al inicio del estudio, la frecuencia media de sofocos fue del 9.8 por día (desviación estándar (DE) 5.60), la media del ISI fue de 11.4 (DE 6.3), y la media del ICSP fue de 8.0 (DE 3.7). El tratamiento con escitalopram redujo el ISI en la semana 8 (diferencia media -2.00, intervalo de confianza (IC) del 95% del -3.43 a -0.57, p < 0.001, el efecto total del tratamiento), con diferencias de medias de -4.73 (IC 95% -5.72 a -3.75) en el grupo de escitalopram y -2.73 (IC 95% -3.78 a -1.69) en el grupo placebo. La reducción en el ICSP fue mayor en el grupo de escitalopram que en el grupo placebo a la semana 8 (diferencia media de -1.31, IC 95% -2.14 a -0.49, p < 0.001, el efecto total del tratamiento). La mejoría clínica en los síntomas del insomnio y la calidad subjetiva del sueño (≥ 50% de disminución en el ISI y ICSP desde la línea de base) se observó con mayor frecuencia en el grupo de escitalopram que en el grupo placebo (ISI: 50.0% vs. 35.4%, p = 0.04; ICSP: 29.6% vs.19.2%, p = 0.09). Los investigadores concluyen que entre las mujeres sanas perimenopáusicas y postmenopáusicas con sofocos, el escitalopram a 10–20 mg/día en comparación con el placebo, redujo los síntomas de insomnio y mejora la calidad subjetiva del sueño a las 8 semanas de seguimiento.

Comment

Data on the ability of antidepressants to reduce the frequency and severity of hot flushes are abundant. In its recently published review on vasomotor symptoms, the International Menopause Society allocated a section to treatment by SSRIs, SNRIs and gabapentin [2]. A phrasing from that section said that ‘in general, these preparations reduce the frequency and severity of hot flushes by 50–60%’, whereas ‘in comparison, standard-dose estrogen reduces hot flushes by 80–90%’. Note that the same group who has now reported on the effects of escitalopram has already published a year ago their same data in regard to the reduction in hot flushes [3]. Their conclusion was as follows: ‘Escitalopram 10–20 mg/day provides non-hormonal off-label treatment for menopausal hot flushes that is effective and well-tolerated in healthy women.’ In my view, while the IMS clearly stated that SSRIs and SNRIs should be prescribed to symptomatic women who choose not to take HRT, or have contraindications for HRT – and thus a second-line therapy, many physicians are wrong in addressing antidepressants as a first-line option. As an excuse, they put forward the shifts in the risk–benefit ratio for HRT identified by the Women’s Health Initiative. However, several major points are overlooked.
 
First, the risks of HRT in young postmenopausal women, for at least the first 5–7 years of treatment, are negligible or non-existing. The perimenopausal and early postmenopausal period is actually the critical time to treat vasomotor symptoms, and the state-of-the-art clinical data, including those from the WHI trial, clearly demonstrate a safe profile for HRT, on the one hand, with a very high efficacy in regard to reduction of symptoms on the other hand. Escitalopram was able to decrease the frequency of hot flushes only by 47% as compared to placebo, which induced a 33% decrease [3]. The difference was thus about 14%, which corresponds to only 1–2 fewer hot flushes per day. Similar results were recorded for the sleep quality and insomnia scores. Perhaps such an effect is significant for women who have no alternatives (i.e. breast cancer patients), but certainly antidepressants should not be used instead of HRT.
 
Second, the escitalopram study lasted only 8 weeks, while therapy for hot flushes is much longer term, and thus we are not able to know whether several months or years of therapy will maintain the same effect. With HRT we do have such long-term follow-up data. 
 
Third, while the serious HRT-related adverse events are always put forward in any forum, debate or paper, the corresponding short- and long-term side effects of SSRIs/SNRIs are somewhat downgraded. Even in the current study, which lasted only 8 weeks, seven women in the treatment group, and only two in the placebo group stopped treatment due to adverse events [1]. Review of the list of adverse events of SSRIs reveals that therapy might be associated with suicidality, episodes of mania and panic disorder, decreased libido, weight gain and many other disorders [4]. Special attention should be given to cessation of therapy, since abrupt discontinuation may lead to severe withdrawal symptoms. The position of the International Menopause Society has always been that HRT remains the best and most effective treatment of vasomotor symptoms. Alternative, less effective therapies should be considered only in women who have a contraindication to HRT or in those who do not wish to take HRT.

Comentario

\r\n \\r\\n Actualmente existe abundante literatura sobre la capacidad de los antidepresivos para reducir la frecuencia y severidad de los sofocos. En su revisión publicada recientemente sobre los síntomas vasomotores, la Sociedad Internacional de Menopausia (IMS) asignó una sección al tratamiento con los ISRS, IRSN y la gabapentina [2]. Una sección de redacción de este documento, decía que "en general, estas preparaciones reducen la frecuencia y severidad de los sofocos en un 50–60%", mientras que "en comparación, la dosis estándar de estrógenos reduce los sofocos en un 80–90%". Tenga en cuenta que el mismo grupo que ahora ha informado sobre los efectos del escitalopram ha publicado ya hace un año sus mismos datos en lo que respecta a la reducción en los sofocos [3]. Su conclusión fue la siguiente: "El escitalopram a 10–20 mg/día ofrece un tratamiento no hormonal (fuera de sus habitual indicaciones) para los sofocos menopáusicos siendo ésta eficaz y bien tolerado en mujeres sanas". En mi opinión, mientras que la IMS claramente ha señalado que los ISRS y IRSN deben prescribirse a mujeres sintomáticas que optan por no tomar TRH, o tienen contraindicaciones para la TRH[i] – y por lo tanto [i]es una terapia de segunda línea, muchos médicos se equivocan en señalar el uso de antidepresivos como una opción de primera línea. Como excusa, ponen sobre el tapete los cambios en la relación riesgo-beneficio de la TRH identificados por el estudio de la Iniciativa de Salud de la Mujer (WHI). Sin embargo, varios puntos importantes se pasan por alto.
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\r\n \\r\\n En primer lugar, los riesgos de la TRH en mujeres postmenopáusicas jóvenes, por lo menos durante los primeros 5 a 7 años de tratamiento, son insignificantes o inexistentes. El período perimenopáusico y la postmenopausia temprana es en realidad el momento crítico para el tratamiento de los síntomas vasomotores, y datos clínicos actuales estado del arte, incluidos los del estudio WHI, demuestran claramente un perfil de seguridad de la TRH, por una parte, con un eficacia muy elevada en relación con la reducción de los síntomas por otra. El escitalopram fue capaz de disminuir la frecuencia de los sofocos sólo en un 47% en comparación con el placebo, lo que indujo una disminución del 33% [3]. La diferencia era por lo tanto alrededor del 14%, que corresponde a sólo 1–2 sofocos menos al día. Resultados similares se registraron para la calidad del sueño y las puntuaciones de insomnio. Tal vez ese efecto es significativo para las mujeres que no tienen alternativas (es decir, los pacientes con cáncer de mama), pero sin duda los antidepresivos no deben utilizarse en lugar de la TRH.
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\r\n \\r\\n En segundo lugar, el estudio de escitalopram sólo duró 8 semanas, mientras que la terapia para los sofocos es mucho más largo plazo, y por lo tanto no podemos saber si luego de varios meses o años de tratamiento se mantendrá el mismo efecto. Con la TRH si se tiene datos de seguimiento de este tipo a largo plazo. 
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\r\n \\r\\n En tercer lugar, mientras que los eventos adversos relacionados al uso de TRH siempre se señalan en cualquier foro, debate o manuscrito científico, poco se discute sobre los efectos secundarios a corto y largo plazo correspondientes al uso de los ISRS/IRSN. Incluso en el estudio que estamos comentando, que sólo duró 8 semanas, siete mujeres en el grupo de tratamiento, y sólo dos en el grupo placebo interrumpieron el tratamiento debido a eventos adversos [1]. Revisando la lista de eventos adversos vinculados al uso de los ISRS encontramos que la terapia podría estar asociada a tendencias al suicidio, episodios de manía y trastornos de pánico, disminución de la libido, aumento de peso entre otros muchos [4]. Se debe prestar especial atención a la interrupción del tratamiento, ya que la interrupción brusca puede provocar síntomas de abstinencia severos. La posición de la IMS siempre ha sido de que la TRH es el mejor y más efectivo tratamiento para los síntomas vasomotores. Las terapias alternativas, y menos eficaces, sólo deben considerarse en mujeres que tienen una contraindicación para la TRH o en aquellos que no desean tomarla.

Amos Pines


Department of Medicine T, Ichilov Hospital, Tel-Aviv, Israel



    References

  1. Ensrud KE, Joffe H, Guthrie KA, et al. Effect of escitalopram on insomnia symptoms and subjective sleep quality in healthy perimenopausal and postmenopausal women with hot flashes: a randomized controlled trial. Menopause 2012 Mar 19. Epub ahead of print.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22433978

  2. Archer DF, Sturdee DW, Baber R, et al. Menopausal hot flushes and night sweats: where are we now? Climacteric 2011;14:515-28.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21848495

  3. Freeman EW, Guthrie KA, Caan B, et al. Efficacy of escitalopram for hot flashes in healthy menopausal women: a randomized controlled trial. JAMA 2011;305:267-74.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21245182

  4. Cipralex leaflet.


    http://www.alpha-med.co.il/WEB/8888/NSF/Web/5414/Cipralex.pdf