Menopause Live - IMS Updates

Date of release: 23 June, 2014

Head-to-head comparison of estrogen vs. SNRI for vasomotor symptoms

The aim of a recently published study was to determine the efficacy and tolerability of low-dose oral 17β-estradiol and low-dose venlafaxine extended release in alleviating vasomotor symptoms (VMS) [1]. In total, 339 perimenopausal and postmenopausal women (42–62 years old, mean age 55 years) with at least two bothersome VMS per day (mean 8.1 per day) were followed for 8 weeks. Participants were randomized to double-blind treatment with low-dose oral 17β-estradiol (0.5 mg/day) (n  =  97), low-dose venlafaxine hydrochloride extended release (75 mg/day) (n  =  96), or placebo (n  =  146). Compared with baseline, the mean VMS frequency at week 8 decreased to 3.9 (95% CI 2.9–4.9) VMS per day (52.9% reduction) in the estradiol group, to 4.4 (95% CI 3.5–5.3) VMS per day (47.6% reduction) in the venlafaxine group, and to 5.5 (95% CI 4.7–6.3) VMS per day (28.6% reduction) in the placebo group. Treatment satisfaction was highest (70.3%) for estradiol, lowest (38.4%) for placebo, and intermediate (51.1%) for venlafaxine. Both interventions were well tolerated.


It has been known already for many years that antidepressants from the family of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) and serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs) may be helpful also in reducing the number and severity of hot flushes. Good-quality studies, such as with desvenlafaxine [2] or paroxetine [3], demonstrated a significant benefit, and the latter product was recently approved for that indication in the USA (see Menopause Live 24 March, 2014). Now research has moved one step ahead and, as noted by the investigators in their article [1], the importance of the current study lies in the format of head-to-head comparison between estrogen therapy, which is the gold-standard treatment for hot flushes, and the SNRI venlafaxine hydrochloride, which is already used off-label as a non-hormonal treatment. The study conclusion was that 'While the efficacy of low-dose estradiol may be slightly superior to that of venlafaxine, the difference is small and of uncertain clinical relevance.' In other words, venlafaxine is a very good alternative for estrogen in regard to alleviation of VMS. So where is the 'catch'? Is there any 'catch' at all? The study design and data analysis seem quite OK, and the host journal, JAMA, adds to credibility. However, as always, one should read the small details in order to be able to grasp the impact of the study results. Here are some facts to be considered: 
(1) The study included a rather heterogeneous group of women; some were relatively young or in the menopause transition, whereas others were postmenopausal or older in age. To note, 40% of the participants reported less than six VMS per day, so some women had mild symptomatology, while others had a more frequent and severe course. 
(2) The subgroup analyses included small numbers of women. 
(3) Dosage was defined as low-dose estradiol, at 0.5 mg daily, which may not be optimal for treatment of menopausal symptoms in the early phase of menopause. In fact, the reduction in the number of VMS in the estradiol group was around 50% from baseline, compared to about 25% in the placebo group, a figure which is much less than that expected with standard dosages. 
(4) The follow-up period was only 8 weeks, and thus long-term effects are missing.
Thus two sentences taken from the study may be a little problematic: 
(1) The Abstract reads 'Some women are unable or unwilling to use estrogen because of associated risks'. This sentence points subconsciously at a risky safety profile of estrogen, on the one hand, and at a relatively good safety profile of venlafaxine on the other hand. In fact, estrogen therapy is associated with a good safety profile in healthy women under age 60, whereas venlafaxine may cause serious adverse events. I don't think that SSRIs or SNRIs should be preferred over estrogen because of safety concerns in the perimenopause or the early phase of menopause. 
(2) As already quoted above, the article reads 'While the efficacy of low-dose estradiol may be slightly superior to that of venlafaxine, the difference is small and of uncertain clinical relevance.' The authors actually refer to estradiol and venlafaxine as equal, first-line therapies for VMS. There was a minor discussion on the implication of the low estradiol dosage prescribed in the study in regard to efficacy, and the potential better outcome of higher estradiol doses. The authors did write that 'Our findings may be specific to the particular dosage of each agent used', and mention a 12-week trial in which 17β-estradiol (0.5 mg/day) reduced VMS by 65.5%, while 17β-estradiol at a higher dosage (1.0 mg/day) reduced VMS by 83.2% [4]. Thus, for women who suffer moderate to severe hot flushes, estrogen should be the therapeutic first choice, and in many clinical set-ups this has a definite clinical relevance while comparing estrogen to SSRIs or SNRIs.


Amos Pines
Sackler School of Medicine, Tel-Aviv University, Tel-Aviv, Israel


  1. Joffe H, Guthrie KA, LaCroix AZ, et al. Low-dose estradiol and the serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor venlafaxine for vasomotor symptoms: A randomized clinical trial. JAMA Intern Med 2014 May 26. Epub ahead of print

  2. Speroff L, Gass M, Constantine G, Olivier S; Study 315 Investigators. Efficacy and tolerability of desvenlafaxine succinate treatment for menopausal vasomotor symptoms: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2008;111:77-87

  3. Simon JA, Portman DJ, Kaunitz AM, et al. Low-dose paroxetine 7.5 mg for menopausal vasomotor symptoms: two randomized controlled trials. Menopause 2013;20:1027-35

  4. Notelovitz M, Lenihan JP, McDermott M, Kerber IJ, Nanavati N, Arce J. Initial 17β-estradiol dose for treating vasomotor symptoms. Obstet Gynecol 2000;95:726-31

El siguiente comentario es una traducción de una contribución original en Inglés enviada a los miembros el Julio 29, 2013. La traducción ha sido gentilmente efectuada por el

Dr Peter Chedraui

¿Debemos estar satisfechos con las disponibles terapias anti-fractura?

Aunque los bifosfonatos orales son muy eficaces en la prevención de fracturas, algunos pacientes todavía sufrirán una fractura mientras están en tratamiento. De hecho, es importante explicar al paciente que cualquier tratamiento anti-fractura es de hecho capaz de reducir, pero no abortar el riesgo de fracturas. El siguiente estudio de España cuantificó el riesgo restante de fractura durante el tratamiento con bifosfonatos [1]. Se realizó una búsqueda de la base de datos SIDIAP para identificar nuevos usuarios de bifosfonatos orales en el período 2006–2007. SIDIAP incluye datos de facturación de farmacia e historias clínicas electrónicas de atención primaria de un total representativo de 5 millones de personas en Cataluña (España). Los criterios de exclusión fueron: enfermedad de Paget, < 40 años de edad, y cualquier tratamiento anti-osteoporosis en el año anterior. Factores de riesgo definidos a priori incluían edad, sexo, índice de masa corporal, deficiencia de vitamina D, fumar, beber alcohol, co-morbilidades preexistentes, y uso de medicamentos. Se consideraron las fracturas si aparecían después de al menos 6 meses después del inicio del tratamiento. Las fracturas durante el tratamiento se definieron como las que se producían entre los participantes que persistían durante al menos 6 meses y con un alto grado de cumplimiento global (cociente de posesión de medicamentos ≥ 80%). Sólo 7449/21,385 (34.8%) de los participantes completaron > 6 meses de tratamiento. La incidencia de “fractura durante el tratamiento" fue 3.4/100 personas-año (intervalo de confianza (IC) del 95% 3.1 a 3.7). Los predictores de éstos entre los pacientes que persistieron y se adhirieron al tratamiento fueron: mayor edad (relación sub-hazard (SHR) de 60 a < 80 años 2.18, IC del 95%: 1.70 a 2.80; para ≥ 80 años, SHR 2.5, IC 95% 1.82–3.43, fractura previa (SHR 1.75, IC del 95%: 1.39 a 2.20 y SHR 2.49, IC del 95%: 1.98 a 3.13 en los últimos 6 meses y mayores, respectivamente), bajo peso (SHR 2.11, IC del 95%: 1.14 a 3.92), artritis inflamatoria (SHR 1.46, IC 95% 1.2 a 2.10), el uso de inhibidores de la bomba de protones (SHR 1.22, IC del 95%: 1.02 a 1.46), y la deficiencia de vitamina D (SHR 2.69, IC del 95%: 1.27 a 5.72). Por lo tanto, incluso entre los altos cumplidores, 3.4% de los usuarios de bifosfonatos orales se fracturará cada año. La edad avanzada, bajo peso, la deficiencia de vitamina D, el uso de inhibidores de la bomba de protones, fractura previa y la artritis inflamatoria se asociaron con mayor riesgo de fractura.


Este reciente estudio de España produjo datos sobre la incidencia de cualquier fractura en una cohorte de usuarios de bifosfonatos [1]. Los investigadores afirmaron que habrá que esperar alrededor de 3.5 nuevas fracturas entre 100 personas tratadas por año. En el primer estudio aleatorio sobre alendronato, controlado con placebo en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis (n = 881, edad media 64 años, alendronato a 5, 10, 20 mg diarios, 3-años de seguimiento), se registró una disminución significativa de las fracturas vertebrales en el grupo activo en comparación con el placebo, pero no se observó ninguna diferencia para las fracturas no vertebrales [2]. Un meta-análisis de seis ensayos aleatorizados, controlados con placebo (n = 9023 mujeres con T-score < 2 SD) demostró un beneficio para los usuarios de alendronato, que tenían un tasa de fractura de cadera de 28 casos por 10,000 personas-año, en comparación con una tasa de 49 casos por 10,000 personas-año en los controles [3]. Estos datos apoyan el uso generalizado de los bifosfonatos para la prevención y tratamiento de la osteoporosis, y no parece haber ningún debate acerca de la eficacia del tratamiento. Sin embargo, una reciente publicación se opone a esta práctica clínica [4]: Erviti y colegas de España resumieron su estudio sobre mujeres postmenopáusicas, que incluyeron 2,009 mujeres con fracturas de cadera incidental y 10,045 controles apareados (edad superior a 65), de la siguiente manera: el riesgo de fractura de cadera no fue diferente entre las usuarias y nunca usuarias de bifosfonatos (odds ratio ajustado 1.09, IC del 95%: 0.94 a 1.27). No se observó asociación entre el riesgo de fractura de cadera y la duración acumulada del tratamiento con bifosfonatos. Más aún, cuando se analizó la duración del tratamiento como tiempo desde la primera receta, se observó un aumento del riesgo estadísticamente significativo para la fractura de cadera en pacientes expuestos a bifosfonatos por más de 3 años, en comparación con las no usuarias. Aún así, por cada estudio con un mensaje negativo, se publican varias nuevas bases de datos positivas. En un análisis post-hoc de estudios sobre duración de uso de 2 años de alendronato y risedronato, se constató que, si bien en el año 1 el alendronato no cambió el riesgo de fractura de cadera, tanto el risedronato y el alendronato fueron eficaces para reducir el riesgo de cadera y fracturas no vertebrales al final del período de estudio [5]. La pregunta intrigante es si es que todos los bifosfonatos u otras terapias anti-fractura son similares en lo que respecta a la protección ósea, recibió mucha atención en la literatura y los resultados parecen variar, pendiente no sólo de los medicamentos específicos, sino también de las características de la cohortes, la duración del tratamiento, la adherencia a la terapia y los sitios de fractura potenciales probadas. Como ejemplos , una encuesta de los EE.UU. (n = 45,939) mostró que "las tasas absolutas no ajustadas de fractura eran pequeñas y no difirieron significativamente entre los agentes, pero, después de controlar por diferencias en características de los miembros, el riesgo de fractura fue 12% menor para los usuarios de alendronato que para los usuarios ibandronato [6]; otro estudio de Suiza (n ~ 120,000 personas ) concluyó que "en pacientes poco adherentes, ninguno de los medicamentos redujo el riesgo de fractura de cadera. El tratamiento con risedronato en pacientes adherentes disminuyó rápidamente el riesgo de fracturas de cadera, mientras que el tratamiento con raloxifeno no” [7]. Olsen y colegas proporcionaron datos de Dinamarca (n = 54,876, 87% mujeres ), que señalan sobre una menor reducción de riesgo con etidronato en comparación con alendronato, haciendo hincapié en el hecho de que el mal cumplimiento de recarga no es inusual en pacientes con bifosfonatos orales, y que esto fue acompañado por exceso de fracturas osteoporóticas mayores y costos de atención de salud a nivel social [8]. El tema de la prevención secundaria de las fracturas de cadera fue abordado en un estudio realizado en Corea del Sur en 59,782 pacientes con fractura de cadera primaria. Se encontró que el cumplimiento y el uso persistente de los bifosfonatos disminuyó el riesgo de fractura de cadera secundaria en al menos 40% [9]. Para concluir, los medicamentos anti-fractura disponibles son eficaces en la reducción de riesgo de fractura, principalmente en los sitios vertebrales, pero también, aunque en menor medida, en los sitios no vertebrales y en la cadera/fémur. Usar la técnica meta-análisis de comparación de tratamientos mixtos permite que el médico prescriptor comparar los diferentes medicamentos y tomar mejores decisiones individualizadas [10]. Un factor importante que contribuye es el adecuado cumplimiento, sin embargo, incluso en los lugares más ideales, las personas que usan las medicinas apropiadamente aún puede fracturarse. Los fármacos más nuevos que se dan por vía no oral, tales como el ácido zoledrónico por vía intravenosa o subcutánea denosumab son terapias potentes que están asociadas con un mayor cumplimiento debido a su vía de administración.

Amos Pines

Department of Medicine T, Ichilov Hospital, Tel-Aviv, Israel


  1. Prieto-Alhambra D, Pagès-Castellà A, Wallace G, et al. Predictors of fracture while on treatment with oral bisphosphonates: A population-based cohort study. J Bone Miner Res 2013 Jun 12. Epub ahead of print

  2. Liberman UA, Weiss SR, Bröll J, et al. Effect of oral alendronate on bone mineral density and the incidence of fractures in postmenopausal osteoporosis. The Alendronate Phase III Osteoporosis Treatment Study Group. N Engl J Med 1995;333:1437-43.

  3. Papapoulos SE, Quandt SA, Liberman UA, Hochberg MC, Thompson DE. Meta-analysis of the efficacy of alendronate for the prevention of hip fractures in postmenopausal women. Osteoporos Int 2005;16:468-74.

  4. Papapoulos SE, Quandt SA, Liberman UA, Hochberg MC, Thompson DE. Meta-analysis of the efficacy of alendronate for the prevention of hip fractures in postmenopausal women. Osteoporos Int 2005;16:468-74.

  5. Lindsay R, Watts NB, Lange JL, Delmas PD, Silverman SL. Effectiveness of risedronate and alendronate on nonvertebral fractures: an observational study through 2 years of therapy. Osteoporos Int 2013;24:2345-52

  6. Martin KE, Yu J, Campbell HE, Abarca J, White TJ. Analysis of the comparative effectiveness of 3 oral bisphosphonates in a large managed care organization: adherence, fracture rates, and all-cause cost. J Manag Care Pharm 2011;17:596-609.

  7. Ferrari S, Nakamura T, Hagino H, Fujiwara S, Lange JL, Watts NB. Longitudinal change in hip fracture incidence after starting risedronate or raloxifene: an observational study. J Bone Miner Metab 2011;29:561-70.

  8. Olsen KR, Hansen C, Abrahamsen B. Association between refill compliance to oral bisphosphonate treatment, incident fractures, and health care costs-an analysis using national health databases. Osteoporos Int 2013 Apr 20. Epub ahead of print.

  9. Lee YK, Ha YC, Choi HJ, et al. Bisphosphonate use and subsequent hip fracture in South Korea. Osteoporos Int 2013 May 17.

  10. Migliore A, Broccoli S, Massafra U, Cassol M, Frediani B. Ranking antireabsorptive agents to prevent vertebral fractures in postmenopausal osteoporosis by mixed treatment comparison meta-analysis. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2013;17:658-67.

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