Resumen
Recientemente, Rye y colaboradores [1] investigaron la asociación del uso de tamoxifeno con el riesgo de cáncer de endometrio (CE) y otras enfermedades uterinas en mujeres premenopáusicas con cáncer de mama (CM). Para esto, los autores llevaron a cabo un estudio de cohorte longitudinal retrospectivo basado en la población a nivel nacional con un período de estudio de 18 años utilizando datos obtenidos del Servicio Nacional de Seguro de Salud de Corea. Se incluyeron mujeres premenopáusicas de 20 a 50 años con diagnóstico de CM entre enero de 2003 y diciembre de 2018, y el análisis de datos se realizó de abril a diciembre del 2021. El tratamiento con tamoxifeno fue la principal variable de exposición y los resultados incluyeron: la incidencia de enfermedades uterinas, incluido el CE, hiperplasia endometrial (HE), pólipos endometriales (PE) y otros cánceres uterinos. Se comparó la incidencia de enfermedades uterinas entre usuarias y no usuarias de tamoxifeno. Se incluyeron un total de 78,320 participantes mujeres (edad media 42.1), 34,637 (44.2%) usuarias de tamoxifeno y 43,683 (55.8%) no usuarias. Durante el seguimiento medio de 6.13 años, entre las usuarias de tamoxifeno, la incidencia de PE, HE, CE y cánceres uterinos recientemente diagnosticados fue de 20.13, 13.49, 2.01 y 0.45 casos por 1,000 personas-año, respectivamente. El riesgo de CE fue mayor en el grupo de tamoxifeno que en el grupo de control después de ajustar por edad, índice de masa corporal, antecedentes de diabetes y otras co-variables. Los autores concluyen que las mujeres coreanas premenopáusicas con CM que recibieron tamoxifeno como terapia hormonal adyuvante, en comparación con las que no lo recibieron, tenían un riesgo significativamente mayor de las enfermedades uterinas estudiadas, lo que sugiere que los médicos deberían considerar este riesgo en mujeres premenopáusicas.
Comentario
Muchos estudios han informado un mayor riesgo de enfermedad uterina, como CE, entre usuarias postmenopáusicas de tamoxifeno; sin embargo, esta asociación en mujeres premenopáusicas con CM sigue siendo controvertida. El tamoxifeno es el primer SERM (modulador selectivo del receptor de estrógeno) clínicamente disponible. En realidad, el citrato de clomifeno es un SERM, pero generalmente no se incluye en esa categoría. El tamoxifeno se descubrió en 1966 y se aprobó en los Estados Unidos para la terapia adyuvante de CM en 1978. A nivel mundial, es el fármaco contra el cáncer recetado con mayor frecuencia, lo que ha llevado a un aumento de la supervivencia general y la supervivencia libre de enfermedad en mujeres con CM con receptor de estrógeno positivo.
Sobre la base del Ensayo de Prevención del Cáncer de Mama (EPCM) del Proyecto Nacional Quirúrgico Adyuvante de Mama e Intestino [2], se aprobó el tamoxifeno para la quimio-prevención del CM en mujeres con alto riesgo de CM. Este ensayo reclutó mujeres que, utilizando el modelo de Gail, tenían un riesgo del 1.6 % de desarrollar CM invasivo en los siguientes cinco años, o tenían antecedentes de carcinoma lobulillar in situ (CLIS), o tenían más de 60 años. El ensayo involucró a 13,388 mujeres mayores de 35 años. Se detuvo antes de tiempo porque la junta de monitoreo de seguridad de datos consideró que no era ético continuar con un ensayo a la luz de una reducción del 49% en el CM invasivo al comparar a las tratadas con tamoxifeno con las asignadas al grupo placebo (el valor de p fue <0.00001). No podían permitir que el ensayo continuara con un grupo de mujeres de tan alto riesgo que tomaban placebo a la luz de la eficacia altamente significativa. En este ensayo, en términos de CE, las participantes que recibieron tamoxifeno tuvieron un riesgo 2.53 veces mayor de desarrollar un CE invasivo (IC del 95%: 1.35 a 4.97) que las mujeres que recibieron placebo. Esto se calcula en una tasa anual promedio por cada 1,000 participantes de 2.30 en el grupo de tamoxifeno y 0.91 en el grupo de placebo. El mayor riesgo fue predominantemente en mujeres de 50 años de edad o mayores. El riesgo relativo (RR) de mujeres de 49 años o menos fue de 1.21 (IC 95% 0.41-3.60), mientras que fue de 4.01 (IC 95% 1.70-10.90) en mujeres de 50 años o más. Sin embargo, se debe recordar que se trataba de mujeres con riesgo de CM pero que aún no habían sido diagnosticadas con CM.
En el presente comentado estudio de cohorte longitudinal retrospectivo, las mujeres coreanas premenopáusicas con CM que recibieron tamoxifeno como terapia hormonal adyuvante presentaron un riesgo significativamente mayor de CE en comparación con las que no recibieron tratamiento. Es importante mencionar el hecho de que el estudio fue de mujeres coreanas, por lo tanto, puede o no extrapolarse a todas las mujeres. Además, el EPCM fue un ensayo prospectivo aleatorizado, controlado con placebo. El estudio actual fue retrospectivo, aunque un estudio grande.
Una distinción más importante (y una posible explicación) es que, en el EPCM, esas mujeres no tenían CM mientras que en el estudio coreano actual las mujeres sí. Claramente, esperaríamos que las mujeres con CM tuvieran un mayor riesgo subyacente de CE que las mujeres que simplemente tienen riesgo de CM. Creo que, en pacientes con CM, la capacidad del tamoxifeno para causar neoplasia endometrial es real y los médicos deben ser conscientes. Sin embargo, los datos todavía parecen indicar que en pacientes premenopáusicas sin CM esto no es lo mismo.
Finalmente, tenemos el trabajo de Berliere y colaboradores [3] en el que participaron 575 pacientes con CM recientemente diagnosticado que fueron seguidos durante cinco años. Antes de la terapia con tamoxifeno, todas las mujeres se sometieron a una ecografía transvaginal y, si el eco endometrial era > 4 milímetros, se realizó una evaluación histeroscópica. En tales casos, el 16.6% tenían PE antes de la terapia con tamoxifeno. En el grupo sin pólipos iniciales (algo a lo que me refiero como “limpio como un chirrido”), el 12.9% desarrolló pólipos benignos y el 0.7% desarrolló hiperplasia atípica durante 5 años. Presumiblemente, esto está en línea con lo que podría ser el “ruido” de fondo para dicho grupo. Sin embargo, en el grupo al que se le extirpó un pólipo inicial y luego comenzó la terapia con tamoxifeno, el 17.6% desarrolló pólipos y el 11.7% desarrolló hiperplasia atípica. Esto representa un aumento de 18 veces sobre el grupo sin pólipos iniciales. Como resultado, en 2006, el Colegio Estadounidense de Obstetras y Ginecólogos [4] emitió la siguiente opinión: “Evidencia emergente sugiere la presencia de grupos de alto y bajo riesgo en función de la presencia o ausencia de pólipos endometriales benignos antes de la terapia con tamoxifeno. Por lo tanto, puede haber un papel para la evaluación previa al tratamiento de mujeres postmenopáusicas con ultrasonido transvaginal y sonohisterografía cuando sea necesario… antes del inicio de la terapia con tamoxifeno”. La utilización de dicha evaluación previa al tratamiento permitiría clasificar a las pacientes que están a punto de embarcarse en la terapia con tamoxifeno en dos grupos distintos: un grupo de bajo riesgo sin pólipo inicial versus un grupo de alto riesgo con un pólipo benigno extirpado antes de la terapia con tamoxifeno. Desafortunadamente, en mi comunidad, esta información no ha sido ampliamente difundida y solo se usa esporádicamente.
Steven R. Goldstein, MD, CCD, NCMP, FAGCOG, FRCOG (H)
Profesor de Obstetricia & Ginecología
Universidad de Nueva York, Escuela de Medicina Grossman,
Nueva York, Nueva York, EEUU
Past Presidente Inmediato de la IMS
Referencias
- Ryu KJ, Kim MS, Lee JY, et al. Risk of Endometrial Polyps, Hyperplasia, Carcinoma, and Uterine Cancer After Tamoxifen Treatment in Premenopausal Women With Breast Cancer. JAMA Netw Open. 2022;5(11):e2243951.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36441547/ - Fisher B, Costantino JP, Wickerham DL, et al. Tamoxifen for prevention of breast cancer: report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 Study. J Natl Cancer Inst. 1998;90(18):1371-1388.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9747868/ - Berlière M, Radikov G, Galant C, Piette P, Marbaix E, Donnez J. Identification of women at high risk of developing endometrial cancer on tamoxifen. Eur J Cancer. 2000;36 Suppl 4:S35-36.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11056310/ - Committee Opinion No. 601: Tamoxifen and uterine cancer. Obstet Gynecol. 2014;123(6):1394-1397.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24848920/
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