Menopause Live - IMS Updates

Date of release: 10 March, 2014

HRT, acute pancreatitis and cholecystectomy

The potential association of postmenopausal hormone use and the occurrence of acute pancreatitis was investigated in a prospective study involving 31,494 postmenopausal women (aged 48–8  years) from the population-based Swedish Mammography Cohort [1]. Participants completed a baseline questionnaire in 1997 assessing their use of hormone replacement therapy (HRT). The cohort was linked to the hospital-based Swedish National Patient Register to determine hospital admissions for acute pancreatitis through 2010. Over a total follow-up of 389,456 person-years, 237 cases of incident acute pancreatitis were identified. The age-standardized incidence rates per 100,000 person-years were 71 cases among women who had ever used HRT and 52 cases among women who had never used such hormones. Among ever-users of HRT, the multivariable-adjusted relative risk (RR) of acute pancreatitis was 1.57 (95% confidence interval (CI) 1.20–2.05) compared with never-users. The risk did not differ by current or past use, but it seemed to be higher among women who used systemic therapy (RR = 1.92, 95% CI 1.38–2.66) and among those with duration of therapy of more than 10 years (RR = 1.87, 95% CI 1.11–3.17).


So let's be realistic. Should this information change our perceptions on the risk of HRT? Does it have any innovative clinical significance? On the one hand, it is a large-scale study, with a long follow-up period. On the other hand, data on hormone use was self-reported and did not include important information on specific hormonal preparations, dose and route of administration of HRT [1]. By the end of the day, there were 19 additional events of acute pancreatitis among 100,000 person-years, or only about two additional cases among 10,000 women per year of use. This seems to be a tiny risk that may not be accounted for when benefit–risk balance of HRT is discussed. Furthermore, no data were presented for the exact definition and severity of acute pancreatitis, i.e. whether a mild course of abdominal pain with elevation of liver enzymes/amylase serum levels, or a serious disease necessitating surgical procedures, or even a fatal outcome, etc. Nevertheless, the authors concluded that 'Physicians should consider this potential increase in risk when prescribing such therapy.'
Addressing the association of HRT with pancreatitis immediately raises the issue of the well-known increase in the risk for gall stone disease in hormone users [2]. In the present study by Oskarsson and colleagues, history of cholelithiasis was recorded in about 10% of the cohort, but adjustment of the results by baseline gall stones did not change the risk (RR = 1.57, 95% CI 1.20–2.06). Also, of the total number of women with acute pancreatitis (n = 237), there were 43 cases of non-gall-stone-related acute pancreatitis in never-users and 72 cases in ever-users of HRT (RR = 1.96, 95% CI 1.32–2.90). Thus, in about half of the total pancreatitis cases, other mechanisms by which HRT might have induced such acute disease should be sought. Except for a possible link to hypertriglyceridemia, another known adverse effect of some formulations of HRT, there were only a few sporadic case reports that suggested other potential etiologies or mechanisms responsible for the pancreatitis [3]. To note that, since the study was done in Sweden, where estradiol is the main estrogen used, one may assume that the impact of higher triglyceride levels secondary to HRT may practically be very small if at all [4], but such information on the exact hormonal medications was not available. Perhaps the lack of difference between current and past users of HRT in regard to the risk for acute pancreatitis supports an assumption that some permanent, metabolic adverse reactions, such as changes in bile content and formation of tiny gall stones, still non-symptomatic and undiagnosed, are the major pathophysiological process after all.  
The main adverse outcome of gall bladder disease is cholecystectomy, which has a substantial personal and health-economy-wise impact. Several large-scale population studies have looked into its association with HRT, all reaching the same range of increased risk, between 1.5 and 2.5 [5,6]. While these were US-based studies, new data from Sweden, by the same investigators of the pancreatitis study, brought cholecystectomy data from the same cohort [7]. The relative risk for cholecystectomy in ever-users of HRT was 1.52 (95% CI 1.33-–1.74) when compared to never-users. This risk was somewhat lower than that found in above-mentioned US studies, perhaps reflecting the common use of conjugated equine estrogen in the States (rather than estradiol in Europe), which has stronger triglyceride-elevating characteristics.
In conclusion, the potential adverse effects of HRT on the biliary-pancreatic system were once again documented, although the scope of this risk is minor, when compared to major hazards, such as breast cancer or thromboembolism. If one would argue that all minor risks of HRT must be discussed with women prior to initiation of therapy, then minor benefits, less known and considered, should be put into the risk–benefit equation as well. A good example would be a recent study which showed that HRT significantly reduced the risk for open angle glaucoma [8]. Each additional month of use of estrogen-only therapy was associated with a 0.4% reduced risk for this type of glaucoma. For each and every medication, the potential good effects and the bad effects always coincide and the duty of the health-care provider is to calculate the overall balance and ascertain that the upside of therapy far outweighs the corresponding downside.


Amos Pines
Sackler School of Medicine, Tel-Aviv University, Tel-Aviv, Israel


  1. Oskarsson V, Orsini N, Sadr-Azodi O, Wolk A. Postmenopausal hormone replacement therapy and risk of acute pancreatitis: a prospective cohort study. CMAJ 2014 Jan 27. Epub ahead of print

  2. Hart AR, Luben R, Welch A, Bingham S, Khaw KT. Hormone replacement therapy and symptomatic gallstones a prospective population study in the EPIC-Norfolk cohort. Digestion 2008;77:4-9

  3. Blake WE, Pitcher ME. Estrogen-related pancreatitis in the setting of normal plasma lipids: case report. Menopause 2003;10:99-101

  4. Al-Azzawi F, Wahab M, Sami S, Proudler AJ, Thompson J, Stevenson J. Randomized trial of effects of estradiol in combination with either norethisterone acetate or trimegestone on lipids and lipoproteins in postmenopausal women. Climacteric 2004;7:292-300

  5. Cirillo DJ, Wallace RB, Rodabough RJ, et al. Effect of estrogen therapy on gallbladder disease. JAMA 2005;293:330-9

  6. Grodstein F, Colditz GA, Stampfer MJ. Postmenopausal hormone use and cholecystectomy in a large prospective study. Obstet Gynecol 1994;83:5-11

  7. Nordenvall C, Oskarsson V, Sadr-Azodi O, Orsini N, Wolk A. Postmenopausal hormone replacement therapy and risk of cholecystectomy: a prospective cohort study. Scand J Gastroenterol 2014;49:109-13

  8. Newman-Casey PA, Talwar N, Nan B, Musch DC, Pasquale LR, Stein JD. The potential association between postmenopausal hormone use and primary open-angle glaucoma. JAMA Ophthalmol 2014 Jan 30. Epub ahead of print

El siguiente comentario es una traducción de una contribución original en Inglés enviada a los miembros el Abril 15, 2013. La traducción ha sido gentilmente efectuada por el

Dr Peter Chedraui

WHI y riesgo de cáncer de mama: la misma vieja historia

Los investigadores del WHI siguen martillando el tema de la terapia hormonal (TH) y un mayor riesgo relacionado de cáncer de mama. Su "dinero" está en realidad en lo que ellos llaman las usuarias de estrógenos + progestina (E+P), ya que no pueden reclamar un riesgo real en las usuarias de estrógenos solos. Así que ahora traen nuevos datos del estudio observacional WHI [1]. Aquí está el resumen: En el ensayo aleatorizado WHI, el estrógeno más progestina aumentaron tanto la incidencia de cáncer de mama y la mortalidad. En contraste, la mayoría de los estudios observacionales asocian estrógeno más progestina con un pronóstico favorable para los cánceres de mama. Para evaluar diferencias, se estudió una cohorte de participantes del estudio WHI observacional con características similares a las del ensayo clínico WHI. Se identificaron 41,449 mujeres postmenopáusicas sin histerectomía previa y mamografía negativa de 2 años que eran no usuarias de hormona (n = 25.328) o usuarias de estrógenos y progestina (n = 16.121). Después de una media de 11.3 (DE = 3.1) años, con 2236 cánceres de mama, la incidencia fue mayor en las usuarias de estrógeno más progestina que en las no usuarios (0.60% vs 0.42%, tasa anualizada, respectivamente; hazard ratio (HR) 1.55, intervalo de confianza del 95% (IC 95%) 1.41 a 1.70, p < 0.001). Las mujeres que iniciaban la terapia hormonal más cerca de la menopausia tenían un riesgo más alto padecer cáncer de mama, con una disminución lineal con el devenir del tiempo transcurrido desde la menopausia (p < 0.001). La supervivencia después del cáncer de mama, calculada desde que se realiza el diagnóstico, fue similar tanto en el grupo de usuarias de terapia hormonal combinada como en el de no usuarias (HR 1.03, IC del 95%: 0.79 a 1.35). Desde una perspectiva poblacional, hubo más muertes debidas a cáncer de mama, medidas a partir de la entrada a la cohorte (HR 1.32, IC del 95%: 0.90 a 1.93, p = 0.15) y más muertes por todas las causas después del cáncer de mama (HR 1.65, IC del 95% 1.29 a 2.12, p <0,001) en el grupo de usuarias de estrógenos más progestina que en las no usuarias. Por tanto, los investigadores llegaron a la conclusión de que el uso de estrógeno más progestina se encuentra asociado con mayor incidencia de cáncer de mama, que es consistente con los resultados del ensayo aleatorio WHI. Debido a que el pronóstico después del diagnóstico en terapia hormonal combinada es similar a la del grupo de no usuarias, se espera un aumento en la mortalidad por cáncer de mama.


Estos datos parecen convincentes a primera vista, sin embargo, existen numerosos inconvenientes metodológicos y estadísticos incorporados en los mínimos detalles, los cuales plantean serios interrogantes sobre los posibles y potenciales sesgos y sobre la confiabilidad de los resultados y conclusiones. Un grupo de miembros de la IMS están ahora redactando una respuesta a ese artículo, que se enviará como una carta al editor, pero aquí hay algunos puntos importantes a tener en cuenta. En primer lugar, es el momento de dejar de considerar el estudio WHI como una investigación que busca analizar los efectos de E + P. El WHI utilizó un producto hormonal específico, a saber, la combinación de estrógenos equinos conjugados + acetato de medroxiprogesterona (EEC + AMP), a una dosis específica, en un régimen continuo, y administrado por vía oral. No debe suponerse un efecto de clase en base a datos bien establecidos que demuestran diferencias en los efectos metabólicos de otros tipos de estrógenos y progestágenos, y con otras dosis y otras formas de administración. Además, en el estudio E3N, se encontraron diferentes riesgos de cáncer de mama según las diferentes preparaciones hormonales [2]. Los autores de este trabajo, mientras reconocen los resultados contradictorios de menor riesgo con solo CEE, no proporcionan un fundamento sólido para sustentar su afirmación de que E + P se asocia con un riesgo cuando E por sí sola no lo hace. Los principios anteriores se abordaron en las recomendaciones 2011 de la IMS sobre el uso de TH [3]. La versión actualizada y recientemente formulada de recomendaciones de la IMS, casi por ser finalizada y pronto publicada, discutirá este tema con mayor detalle. En segundo lugar, como regla general, en el caso de un HR de aproximadamente 1.5 o más (el rango encontrado en los actuales análisis WHI-TH de cáncer de mama, aún cuando son estadísticamente significativos), es prácticamente imposible discriminar entre sesgo y causalidad, y uno debe ser muy cuidadoso en emitir declaraciones clínicas decisivas, sobre todo con un estudio metodológicamente complicado como lo es el WHI. Sólo como ejemplos, los siguientes puntos deben ser considerados: (1) Desde el año 2002, cuando los resultados preliminares de E + P del ensayo clínico WHI fueron anunciados y publicados al público mundial, estudios posteriores, especialmente los relacionados a la evaluación del riesgo de cáncer de mama, podrían estar sesgados ya que las mujeres participantes se encontraban bien informadas sobre los supuestos riesgos, lo cual puede haber tenido impacto en su decisión de continuar tomando hormonas y en el nivel de agresividad clínica al momento de evaluar lesiones sospechosas en mujeres con exposición conocida a la TH. (2) Los criterios de inclusión para el estudio observacional WHI comprendían una mamografía negativa durante un período de 2 años previos al reclutamiento; los datos de supervivencia global fueron recogidos al inicio del estudio y luego sólo en una ocasión a los 3 años, poniendo en duda el intervalo y comportamiento en el tiempo descrito. Tales circunstancias pueden, sin duda, constituir una causa de sesgo. (3) El uso de los cálculos en intervalos de tiempo (tiempo transcurrido desde la menopausia hasta el inicio del uso de hormonas) es problemático porque las participantes del WHI fueron reclutadas en la década de 90’s, y numerosas mujeres del estudio observacional se unieron al mismo porque habían estado con TH durante años y no querían interrumpir el tratamiento para ser asignadas al azar en el ensayo clínico paralelo controlado con placebo. Cuando estas mujeres comenzaron la TH en los años 70, 80 y 90’s, era común administrar TH próximo al tiempo de la menopausia y continuar por largo tiempo. En este caso, un espacio corto de tiempo, mayor edad y mayor duración de uso están relacionados. Por tanto, las mujeres de más edad tenían más probabilidad de haber tenido tiempos brecha más cortos, y por tanto tiempos de brecha más corto se consideran como sustitutos para la edad, la cual se sabe que es el factor de riesgo más importante para el cáncer de mama [4]. Para usuarias anteriores, estos análisis no distinguen entre duraciones cortas y largas de uso, a pesar de que tiempos brecha cortos proporcionan mayores oportunidades para el uso a largo plazo. En cuanto a las usuarias actuales, sólo el 17% de las mujeres del ensayo clínico WHI aleatorizadas a CEE + AMP tuvieron un tiempo brecha de < 5 años, mientras que la cifra correspondiente en el estudio observacional WHI fue del 75%. En esta última situación, que es el fundamento del documento actual, el tiempo de construcción de brecha se encuentra irremediablemente ligada a la edad: el efecto del tiempo brecha corto se describe con mayor precisión como la asociación de mayor edad y la larga duración de su uso. Por último, pero no menos importante, es necesario considerar la forma en la que los datos fueron reportados por los investigadores del WHI. La manera de enunciar una frase puede cambiar el significado de la misma. Ellos escriben: “hubo [u] algo más de muertes por cáncer de mama, medidas a partir de la entrada a la cohorte (HR 1.32, IC del 95%: 0.90 a 1.93, p = 0.15)”, mientras que en realidad deberían haber dicho que los eventos de muerte por cáncer de mama fueron similares tanto en las usuarias de hormonas como en las no usuarias, ya que los IC cruzaron 1, y el valor de p no fue significativo. No obstante, el WHI fue un estudio muy importante, un hito en la medicina de la menopausia, y no debemos intentar menospreciar sus resultados. Por otro lado, tenemos que reconocer sus dificultades y sesgos potenciales al evaluar riesgo-beneficio individual de la TH.

Amos Pines, MD

Tel-Aviv University School of Medicine, Tel-Aviv, Israel


Robert D. Langer, MD, MPH

Principal Scientist and Medical Director, Jackson Hole Center for Preventive Medicine


  1. Chlebowski RT, Manson JE, Anderson GL, et al. Estrogen plus progestin and breast cancer incidence and mortality in the Womens Health Initiative observational study. J Natl Cancer Inst 2013 Mar 29. Epub ahead of print

  2. Fournier A, Berrino F, Clavel-Chapelon F. Unequal risks for breast cancer associated with different hormone replacement therapies: results from the E3N cohort study. Breast Cancer Res Treat 2008;107:103-11.

  3. Sturdee DW, Pines A; International Menopause Society Writing Group. Updated IMS recommendations on postmenopausal hormone therapy and preventive strategies for midlife health. Climacteric 2011;14:302-20.

  4. Langer RD. Re: Estrogen plus progestin therapy and breast cancer in recently postmenopausal women. Am J Epidemiol 2009;169:784-5

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