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Resumen

Recientemente, Rosario et al [1] publicaron una interesante revisión sobre enfoques novedosos dirigidos a restaurar la fertilidad en mujeres con insuficiencia ovárica prematura (IOP) [1]. Esta entidad se caracteriza por oligo / amenorrea, hormona estimulante del folículo (FSH) elevada (más de 25 UI/L o 40 UI/L), estradiol bajo (<50 pmol/L) en mujeres menores de 40 años. Algunos autores han encontrado que el 5% de ellas concebirá naturalmente [2]. Fraison et al [3] confirmaron que aproximadamente 1,000 folículos permanecen en el ovario un año después de la última menstruación. Los folículos se pueden encontrar en el período posnatal posterior a la neo-oogénesis. Rosario et al [1] discuten en su revisión enfoques emergentes que pueden brindar nuevas oportunidades, principalmente basadas en la activación de folículos primordiales residuales y la terapia con plasma enriquecido en plaquetas. Se detectó foliculogénesis y normalización de los niveles hormonales en mujeres con IOP tratadas con células madre mesenquimales extraídas de médula ósea, células mononucleares de sangre periférica [4], tejido adiposo [5], placenta, cordón umbilical y/o sangre menstrual. Se está explorando la activación del folículo primordial restante a través de vías reguladoras, fosfoinositido 3-quinasa (PI3K) Akt / diana de rapamicina en mamíferos (mTOR) y vías de hipopótamos [6]. También se puede agregar colágeno. A pesar de esto, la mayoría de los datos clínicos no están controlados y se han reclutado un pequeño número de pacientes con IOP. Los autores concluyen que los datos clínicos son en gran parte preliminares y se necesitan estudios clínicos controlados.

Comentario

Las actuales tecnologías modernas que mejoran la tasa de fertilidad en pacientes con IOP están bien descritas. Se necesita un enfoque clínico con empatía y terapia hormonal adecuada para todas las mujeres con IOP. Los posibles mecanismos del origen de la IOP pueden ser una disminución del número de folículos al nacer, un aumento de la atresia y una maduración folicular alterada. La terapia con estradiol y progesterona debe adaptarse bien individualmente para tratar de disminuir los niveles de FSH por debajo de 15 UI/L [7], cuando se puede esperar la ovulación. El estradiol sensibiliza y diferencia las células de la granulosa, regula negativamente los receptores de FSH y LH, aumenta la respuesta de FSH y el número de receptores de LH previamente inducidos por FSH. Además, disminuye la LH, estimula la proliferación endometrial y la producción de moco cervical. El estradiol regula las enzimas clave involucradas en la bioenergética mitocondrial, incluidos los transportadores de glucosa. Se agrega DHEAS debido a la conversión a estradiol e induce el crecimiento del folículo antral. Las hormonas tiroideas influyen en la esteroidogénesis, especialmente DHEAS, a través del citocromo P450 y la sulfotransferasa. Los niveles óptimos de TSH deben ser 1-2.5. Los niveles de insulina deben analizarse con una prueba de tolerancia oral a la glucosa para detectar la sensibilidad a la insulina. El hiperinsulinismo reduce la glucodelina, lo que provoca un retraso en el crecimiento de los folículos y una disminución de la vascularización uterina. Aumenta la actividad inhibidora del activador del plasminógeno (PAI). Puede añadirse metformina para bloquear los receptores de insulina e inducir la expresión de GLUT4. El metabolismo de la glucosa uterina juega un papel fisiológico importante durante el desarrollo del folículo, la implantación, el desarrollo del embrión y el embarazo. Es necesario corregir los hábitos de sueño y añadir melatonina [8] porque inhibe la hormona liberadora de gonadotropina, aumenta el ácido gamma-amino butírico, inhibe la hormona liberadora de tiroides y la hormona del crecimiento. Debe comprobarse el estado de trombofilia (mutaciones de Leyden V, MTHFR, factor II y PAI). El PAI-1 es un importante inhibidor de la fibrinólisis. El aumento de la actividad de PAI-1 da como resultado trombosis del lecho placentario e insuficiencia vascular, lo que promueve la pérdida recurrente del embarazo. Se recomiendan metil-folato y aspirina. El estado emocional de cada paciente con IOP es crucial. A veces, se pueden agregar ansiolíticos y se puede recomendar psicoterapia que incluya cambios en el estilo de vida con un enfoque para lograr un índice de masa corporal óptimo.
Cuando se logran todos estos objetivos, la tasa de embarazo en mujeres con IOP puede aumentar al 18%. En el caso de que no se obtengan folículos dominantes durante 6-12 meses, con FSH 10-15 UI/L, en mujeres bien preparadas desde el punto de vista endocrinológico, hematológico, inmunológico y psicológico, se pueden realizar abordajes tecnológicos modernos con tasas de embarazo más exitosas que las esperadas actualmente.

 

Prof. Dr. Svetlana Vujović
Jefa del Departamento de Endocrinología de Género
Facultad de Medicina, Universidad de Belgrado, Belgrado, Serbia
Presidente de la Sociedad Serbia de Menopausia

Referencias

  1. Rosario R, Anderson RA. Novel approaches to fertility restoration in women with premature ovarian insufficiency.
    Climacteric. 2021 Jan 11;1-13.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33427510/
  2. Fraison E, Crawford G, Casper G, Harris V, Ledger W. Pregnancy following diagnosis of premature ovarian insufficiency: a systematic review.
    Reprod Biomed Online. 2019;39(3):467–76.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31279714/
  3. Faddy MJ, GosdenRG. A model conforming the decline in follicle numbers to the age of menopause in women.
    Hum Reprod. 1996;11(7):1484–6.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8671489/
  4. Huang Q, Liu B, Jiang R, et al. G-CSF-mobilized peripheral blood mononuclear cells combined with platelet-rich plasma accelerate restoration of ovarian function in cyclophosphamide-induced POI rats.
    Biol Reprod. 2019;101(1):91-101.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31034039/
  5. Vural B, Duruksu G, Vural F, Gorguc M, Karaoz E. Effects of VEGF + Mesenchymal Stem Cells and Platelet-Rich Plasma on Inbred Rat Ovarian Functions in Cyclophosphamide-Induced Premature Ovarian Insufficiency Model.
    Stem Cell Rev Rep. 2019;15(4):558–73.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31037585/
  6. Ford EA, Beckett EL, Roman SD, McLaughlin EA, Sutherland JM. Advances in human primordial follicle activation and premature ovarian insufficiency.
    Reproduction. 2020;159:R15–R29.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31376814/
  7. Vujović S, Ivovic M, Tančić-Gajić M, Marina L, Ljubic A, Dragojević-Dikić S, Genazzani AR. Endometrium receptivity in premature ovarian insufficiency – how to improve fertility rate and predict diseases?
    Gynecol Endocrinol. 2018;34(12):1011-1015.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30044147/
  8. Dragojević Dikić S, Vasiljević M, Jovanović A, et al. Premature ovarian insufficiency: novel hormonal approaches in optimizing fertility.
    Gynecol Endocrinol. 2019;36(2):162-165.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31311350/

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